Uno studio su Revumenib in combinazione con chemioterapia per pazienti con diagnosi di leucemia recidivante o refrattaria

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un'età compresa tra 1 mese e <6 anni al momento dell'arruolamento nello studio e devono aver avuto una diagnosi iniziale di leucemia a <2 anni.
• I pazienti devono essere affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) con riarrangiamento KMT2A, leucemia acuta di lignaggio ambiguo (ALAL) o leucemia acuta a fenotipo misto (MPAL), che è determinata essere refrattaria o in prima recidiva midollare. I pazienti che hanno sperimentato il passaggio di linea alla leucemia mieloide acuta (AML) sono idonei presupponendo una diagnosi precedente documentata di ALL/ALAL/MPAL riarrangiata da KMT2A. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a test di citogenetica e di ibridazione in situ fluorescente (FISH) di un campione di blasti recidivati/refrattari presso un laboratorio approvato dal Children's Oncology Group (COG) per la determinazione dello stato di KMT2A-R e la presenza di un riarrangiamento di KMT2A deve essere confermata da revisione centrale. I risultati della citogenetica devono essere inviati per la revisione centrale entro il giorno 10 del ciclo 1, per la conferma dello stato KMT2A-R. I pazienti arruolati con malattia refrattaria possono utilizzare la citogenetica diagnostica iniziale per l'idoneità e la presentazione per la revisione centrale. I pazienti saranno idonei a continuare la terapia del protocollo se KMT2A-R è confermato dalla revisione centrale. Ulteriori metodi di valutazione per KMT2A-R possono essere presi in considerazione se la FISH non rileva il riarrangiamento.

• Lo stato della malattia al momento dell'arruolamento deve essere uno dei seguenti:

  • 1a recidiva: qualsiasi recidiva della malattia del midollo, con o senza altri siti extramidollari, in qualsiasi momento dopo il raggiungimento della remissione. ("Remissione-1", secondo la definizione di seguito) che soddisfa uno di questi criteri:

    • Recidiva M1: morfologia M1 (<5% di blasti) + almeno 2 test di conferma che mostrano >= 1% di blasti (il test include flusso, citogenetica, reazione a catena della polimerasi (PCR)/sequenziamento di nuova generazione (NGS) di immunoglobuline (Ig)/ riarrangiamento del recettore delle cellule T (TCR) e/o PCR o NGS del gene di fusione identico alla diagnosi), OPPURE
    • Recidiva M2: morfologia M2 (5-25% di blasti) + 1 test di conferma che mostra > 1% di blasti, OPPURE
    • Recidiva M3: morfologia M3 (> 25% blasti)
  • Refrattaria o mancato raggiungimento della remissione-1: la remissione-1 è definita come <1% di blasti midollari per malattia minima residua (MRD) e risoluzione della malattia extramidollare entro la fine del consolidamento o 2 cicli di chemioterapia di prima linea.

• Malattia del sistema nervoso centrale (SNC): i pazienti devono avere uno stato CNS1 o CNS2 e nessun segno clinico o sintomo neurologico indicativo di leucemia del SNC, come la paralisi cranica.

  • I pazienti con malattia CNS3 possono ricevere chemioterapia intratecale antecedente per raggiungere lo stato CNS1 o CNS2 prima dell'arruolamento.
  • I pazienti con una storia di malattia cloromatosa del SNC non devono avere evidenza radiografica di malattia del SNC prima dell'arruolamento.
• I globuli bianchi (WBC) devono essere <50.000/uL al momento dell'arruolamento nello studio. I pazienti possono ricevere la citoriduzione con idrossiurea e/o corticosteroidi fino a 7 giorni prima dell'arruolamento.
• I pazienti >= 12 mesi di età devono avere un performance status secondo la Scala Lansky >= 50%.

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio

  • Chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali noti per essere mielosoppressivi:

    • >= 14 giorni devono essere trascorsi dopo il completamento di altre terapie citotossiche, compresi i pazienti che hanno avuto una ricaduta durante la terapia iniziale pre-mantenimento, con queste eccezioni specifiche: citoriduzione con idrossiurea e/o corticosteroidi e chemioterapia intratecale, che non richiedono periodi di sospensione. Per i pazienti che hanno avuto una ricaduta durante la terapia di mantenimento iniziale, devono essere trascorsi >= 7 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia. Inoltre, i pazienti devono essersi completamente ripresi da tutti gli effetti tossici acuti della terapia precedente.

      • NOTA: la citoriduzione con idrossiurea e/o corticosteroidi è consentita prima dell'arruolamento per i pazienti con WBC >= 50.000/uL e, a discrezione del fornitore, indipendentemente dai WBC, per ridurre il potenziale rischio di sindrome da differenziazione con l'inizio dello studio SNDX-5613. Idrossiurea e/o corticosteroidi possono essere somministrati per un massimo di 7 giorni, senza necessità di lavaggio.
      • NOTA: non è richiesto alcun periodo di attesa per i pazienti che hanno ricevuto citarabina intratecale, metotrexato e/o idrocortisone. La chemioterapia intratecale somministrata fino a 7 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo conta come terapia del protocollo e non precedente terapia antitumorale. La chemioterapia intratecale somministrata > 7 giorni prima non conta come terapia protocollare.
      • NOTA: è consentita una precedente esposizione a fludarabina e citarabina (FLA).
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad esempio, non associati a conta piastrinica ridotta o ANC): >= 7 giorni dopo l'ultima dose di agente.
  • Anticorpi: >= 21 giorni devono essere trascorsi dall'infusione dell'ultima dose di anticorpo e la tossicità correlata alla precedente terapia con anticorpi deve essere riportata al Grado =< 1. Esiste un'eccezione per le infusioni di blinatumomab, per le quali i pazienti devono essere stati sospesi per almeno 3 giorni e tutta la tossicità correlata al farmaco deve essersi risolta al Grado 2 o inferiore, come indicato nei criteri di inclusione/esclusione.
  • Fattori di crescita ematopoietici: >= 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o >= 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio e con il Coordinatore della ricerca assegnato allo studio.
  • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): >=21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine

  • Infusioni di cellule staminali (con o senza irradiazione corporea totale (TBI):

    • Trapianto di midollo osseo o di cellule staminali allogenico (non autologo) o boost di cellule staminali: >= 84 giorni dopo l'infusione
    • Infusione di leucociti donatori: >= 28 giorni
  • Terapia cellulare: >= 28 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di terapia cellulare (ad es. cellule T modificate, cellule NK, cellule dendritiche, ecc.)
  • Radioterapia (XRT)/Irradiazione a fascio esterno compresi i protoni: >= 14 giorni dopo XRT locale; >= 84 giorni dopo TBI, XRT craniospinale o se radioterapia a >= 50% del bacino; >= 42 giorni se altra radiazione sostanziale del midollo osseo.

• Una creatinina sierica basata sull'età come segue:

  • Età da 1 mese a < 6 mesi: creatinina sierica massima 0,4 mg/dL
  • Età da 6 mesi a < 1 anno: creatinina sierica massima 0,5 mg/dL
  • Età da 1 a < 2 anni: creatinina sierica massima 0,6 mg/dL

  • Età da 2 a < 6 anni: creatinina sierica massima 0,8 mg/dL OPPURE

    • a Clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore >= 70 mL/min/1,73 m^2 OR
    • una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2. La velocità di filtrazione glomerulare deve essere eseguita utilizzando la misurazione diretta con un metodo di campionamento del sangue nucleare OPPURE un metodo diretto di rimozione di piccole molecole (iotalamato o altra molecola secondo lo standard istituzionale).
  • NOTA: il GFR stimato (eGFR) da creatinina sierica, cistatina C o altre stime non sono accettabili per determinare l'idoneità.
• Una bilirubina diretta = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per l'età, a meno che non sia correlata alla malattia

• Transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) alanina aminotransferasi (ALT) = < 135 U/L (3 x ULN) a meno che non sia correlata alla malattia.

  • Nota: ai fini dell'idoneità, l'ULN per SGPT (ALT) è stato impostato sul valore di 45 U/L
• Frazione di accorciamento >= 27% mediante ecocardiogramma o frazione di eiezione >= 50% mediante angiogramma con radionuclidi.
• Intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) di <450 msec (utilizzando la media delle misurazioni triplicate)
• NOTA: non ci sono parametri elettrolitici specifici per l'ammissibilità. Tuttavia, va notato che, per limitare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc, i pazienti devono mantenere livelli adeguati di potassio e magnesio per iniziare e continuare SNDX-5613 sulla terapia del protocollo.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con leucemia extramidollare isolata.
• Pazienti con diagnosi di sindrome di Down.

• Pazienti noti per avere una delle seguenti sindromi:

  • Sindrome di Bloom, atassia-teleangectasia, anemia di Fanconi, sindrome di Kostmann, sindrome di Shwachman o qualsiasi altra sindrome da insufficienza midollare nota.
• Pazienti con leucemia secondaria KMT2A-R che si è sviluppata dopo il trattamento di un precedente tumore maligno con chemioterapia citotossica.
• Pazienti con una storia di sindrome congenita del QT prolungato, insufficienza cardiaca congestizia o aritmia incontrollata negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio.
• Pazienti incapaci di assumere farmaci enterali. Le vie di somministrazione accettabili per SNDX-5613 includono: orale (PO), sondino nasogastrico (NG), sondino nasodigiunale (NJ), nasoduodenale (ND) e sondino gastrostomico (G-tube).

• Pazienti con un'infezione attiva non controllata, ulteriormente definita di seguito:

  • Emocoltura batterica positiva entro 48 ore dall'arruolamento nello studio
  • Febbre superiore a 38,2 gradi Celsius (C) entro 48 ore dall'arruolamento nello studio con segni clinici di infezione. La febbre determinata come dovuta al carico tumorale è consentita se i pazienti hanno documentato emocolture negative per almeno 48 ore prima dell'arruolamento e nessun segno o sintomo concomitante di infezione attiva o instabilità emodinamica
  • Una coltura fungina positiva entro 30 giorni dall'arruolamento nello studio o terapia attiva per presunta infezione fungina invasiva
  • I pazienti possono ricevere antibiotici EV o orali per completare un ciclo di terapia per una precedente infezione documentata, purché le colture siano negative da almeno 48 ore e i segni o sintomi di infezione attiva si siano risolti. Per i pazienti con diarrea da Clostridium (C.) difficile, devono essere trascorse almeno 72 ore di terapia antibatterica e le feci devono essersi normalizzate al basale
  • Infezione virale o protozoica attiva che richiede un trattamento EV
  • I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se in terapia antiretrovirale efficace che non interagisce con gli agenti dello studio pianificati e con carica virale non rilevabile entro 6 mesi dall'arruolamento.
• I pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite acuta attiva (GVHD) > Grado 0 o GVHD cronica > Grado 0 (a meno che non siano solo la pelle) non sono idonei. Sono ammissibili i pazienti con GVHD cutanea acuta o cronica =<Grado 1.
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi.
• Pazienti con malattia di Charcot-Marie-Tooth nota, se trattati con il regime A (con vincristina).
• Inibitori o induttori del CYP3A4: pazienti che richiedono una terapia concomitante con inibitori o induttori del CYP3A4 moderati o forti, poiché questi sono vietati durante i cicli di combinazione di chemioterapia. Questi agenti devono essere interrotti almeno 7 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo. Sono ammissibili i pazienti che possono passare a una terapia alternativa che non sia un inibitore o un induttore del CYP3A4 moderato o forte almeno 7 giorni prima dell'arruolamento. L'uso concomitante di potenti antifungini azolici-inibitore del CYP3A4 è consentito durante i cicli di monoterapia di SNDX-5613, con un'appropriata modifica della dose di SNDX-5613.
• Farmaci sperimentali: pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale.
• Agenti antitumorali: pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali (eccezioni: idrossiurea e corticosteroidi, che possono essere utilizzati come citoriduzione prima dell'arruolamento).
• Agenti anti-GVHD: pazienti che ricevono ciclosporina, tacrolimus o altri agenti sistemici per trattare la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo. I pazienti devono interrompere gli agenti anti-GVHD > 7 giorni prima dell'arruolamento e non avere evidenza di peggioramento della GVHD. Gli steroidi topici sono consentiti.
• Pazienti che sono stati precedentemente trattati con SNDX-5613. È consentita una precedente esposizione ad altri inibitori della menina.
• Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto.
• Devono essere soddisfatti tutti i requisiti istituzionali, della Food and Drug Administration (FDA) e del National Cancer Institute (NCI) per gli studi sull'uomo.