재발성 또는 불응성 백혈병으로 진단된 환자를 위한 화학요법과 레부메닙의 병용 연구

포함 기준:

• 환자는 연구 등록 당시 생후 1개월에서 6세 미만이어야 하며 2세 미만에 백혈병 초기 진단을 받았어야 합니다.
• 환자는 KMT2A 재배열 급성 림프구성 백혈병(ALL), 모호한 계통의 급성 백혈병(ALAL) 또는 혼합 표현형 급성 백혈병(MPAL)이 있어야 하며, 이는 난치성 또는 첫 번째 골수 재발로 결정됩니다. 급성 골수성 백혈병(AML)으로의 혈통 전환을 경험한 환자는 KMT2A-재배열 ALL/ALAL/MPAL의 문서화된 이전 진단을 가정할 자격이 있습니다. 모든 환자는 KMT2A-R 상태 결정을 위해 COG(Children's Oncology Group) 승인 실험실에서 재발성/불응성 모세포 샘플의 세포유전학 및 형광 in situ 하이브리드화(FISH) 테스트를 받아야 하며 KMT2A 재배열의 존재는 다음에 의해 확인되어야 합니다. 중앙 검토. 세포 유전학 결과는 KMT2A-R 상태 확인을 위해 주기 1의 10일까지 중앙 검토를 위해 제출해야 합니다. 불응성 질환에 등록된 환자는 중앙 검토를 위한 적격성 및 제출을 위해 초기 진단 세포유전학을 활용할 수 있습니다. 중앙 검토에서 KMT2A-R이 확인되면 환자는 프로토콜 요법을 계속 받을 수 있습니다. FISH가 재배열을 감지하지 못하는 경우 KMT2A-R에 대한 추가 평가 방법을 고려할 수 있습니다.

• 등록 당시의 질병 상태는 다음 중 하나여야 합니다.

  • 1차 재발: 관해에 도달한 후 어느 시점에서든 다른 골수외 부위가 있거나 없는 골수 질환의 재발. ("Remission-1", 아래 정의에 따라) 다음 기준 중 하나를 충족합니다.

    • 재발 M1: M1 형태(< 5% 모세포) + >= 1% 모세포를 나타내는 최소 2개의 확인 테스트(검사에는 흐름, 세포유전학, 중합효소 연쇄 반응(PCR)/면역글로불린(Ig)의 차세대 시퀀싱(NGS)/ T-세포 수용체(TCR) 재배열 및/또는 진단과 동일한 융합 유전자의 PCR 또는 NGS), 또는
    • 재발 M2: M2 형태(5-25% 모세포) + > 1% 모세포를 나타내는 1개의 확인 테스트, 또는
    • 재발 M3: M3 형태(> 25% 폭발)
  • 불응성 또는 관해-1 달성 실패: 관해-1은 흐름 최소 잔류 질환(MRD)에 의한 < 1% 골수 모세포 및 경화 또는 2개 과정의 최전선 화학 요법 종료 시 골수외 질환의 해결로 정의됩니다.

• 중추신경계(CNS) 질환: 환자는 CNS1 또는 CNS2 상태를 가져야 하며 뇌성마비와 같은 CNS 백혈병을 시사하는 임상 징후 또는 신경학적 증상이 없어야 합니다.

  • CNS3 질환이 있는 환자는 등록 전에 CNS1 또는 CNS2 상태를 달성하기 위해 선행 척수강내 화학요법을 받을 수 있습니다.
  • CNS 색소성 질환 병력이 있는 환자는 등록 전에 CNS 질환에 대한 방사선학적 증거가 없어야 합니다.
• 백혈구(WBC)는 연구 등록 시점에 < 50,000/uL이어야 합니다. 환자는 등록 전 최대 7일 동안 수산화요소 및/또는 코르티코스테로이드로 세포감소를 받을 수 있습니다.
• 생후 12개월 이상의 환자는 Lansky 척도에서 수행도가 50% 이상이어야 합니다.

• 환자는 이 연구에 참여하기 전에 이전의 모든 화학 요법, 면역 요법 또는 방사선 요법의 급성 독성 효과에서 완전히 회복되어야 합니다.

  • 골수억제제로 알려진 세포독성 화학요법 또는 기타 항암제:

    • 유지 관리 전 선행 요법 중에 재발한 환자를 포함하여 다른 세포 독성 요법 완료 후 >= 14일이 경과해야 합니다. 단, 수산화요소 및/또는 코르티코스테로이드를 사용한 세포 감소, 필요한 휴약 기간이 없는 척수강내 화학요법은 예외입니다. 선행 유지 요법 중에 재발한 환자의 경우 화학 요법의 마지막 투여 후 >= 7일이 경과해야 합니다. 또한 환자는 이전 치료의 모든 급성 독성 효과에서 완전히 회복되어야 합니다.

      • 참고: 수산화요소 및/또는 코르티코스테로이드를 사용한 세포감소는 WBC >= 50,000/uL인 환자의 등록 전에 허용되며, SNDX-5613 개시로 분화 증후군의 잠재적 위험을 줄이기 위해 WBC와 관계없이 제공자의 재량에 따라 허용됩니다. Hydroxyurea 및/또는 코르티코스테로이드는 세척 없이 최대 7일 동안 투여할 수 있습니다.
      • 참고: 척수강내 시타라빈, 메토트렉세이트 및/또는 하이드로코르티손을 투여받은 환자에게는 대기 기간이 필요하지 않습니다. 프로토콜 요법을 시작하기 최대 7일 전에 제공된 척수강내 화학요법은 프로토콜 요법으로 간주되며 사전 항암 요법이 아닙니다. > 7일 이전에 제공된 척수강내 화학요법은 프로토콜 요법으로 간주되지 않습니다.
      • 참고: 플루다라빈 및 시타라빈(FLA)에 대한 사전 노출은 허용됩니다.
  • 골수억제제로 알려지지 않은 항암제(예: 혈소판 또는 ANC 수 감소와 관련되지 않음): >= 제제의 마지막 투여 후 7일.
  • 항체: 마지막 항체 투여 후 >= 21일이 경과해야 하며 이전 항체 요법과 관련된 독성이 Grade =< 1로 회복되어야 합니다. 블리나투모맙 주입에 대한 예외는 환자가 최소 3일 동안 중단해야 하고 모든 약물 관련 독성이 포함/제외 기준에 설명된 대로 2등급 이하로 해결되어야 합니다.
  • 조혈 성장 인자: 지속형 성장 인자(예: 페그필그라스팀)의 마지막 투여 후 >= 14일 또는 단기 작용 성장 인자의 경우 >= 7일. 부작용이 투여 후 7일 이상 발생한 것으로 알려진 제제의 경우, 이 기간은 부작용이 발생한 것으로 알려진 시간 이상으로 연장되어야 합니다. 이 간격의 지속 시간은 연구 책임자 및 연구 할당 연구 코디네이터와 논의해야 합니다.
  • 인터루킨, 인터페론 및 사이토카인(조혈 성장 인자 제외): >= 인터루킨, 인터페론 또는 사이토카인 완료 후 21일

  • 줄기 세포 주입(전신 방사선 조사(TBI) 유무에 관계없이):

    • 동종이계(비자가) 골수 또는 줄기 세포 이식 또는 줄기 세포 부스트: >= 주입 후 84일
    • 기증자 백혈구 주입: >= 28일
  • 세포 치료: 모든 유형의 세포 치료(예: 변형 T 세포, NK 세포, 수지상 세포 등) 완료 후 >= 28일
  • 방사선 요법(XRT)/양성자를 포함한 외부 빔 조사: >= 로컬 XRT 후 14일; >= TBI 후 84일, 두개척수 XRT 또는 방사선이 골반의 >= 50%인 경우; >= 다른 상당한 골수 방사선의 경우 42일.

• 연령에 따른 혈청 크레아티닌은 다음과 같습니다.

  • 1개월 ~ 6개월 미만: 최대 혈청 크레아티닌 0.4mg/dL
  • 6개월~1세 미만: 최대 혈청 크레아티닌 0.5mg/dL
  • 1세 ~ 2세 미만: 최대 혈청 크레아티닌 0.6mg/dL

  • 2세~6세 미만: 최대 혈청 크레아티닌 0.8mg/dL 또는

    • 24시간 소변 크레아티닌 청소율 >= 70 mL/min/1.73 m^2 또는
    • 사구체여과율(GFR) >= 70mL/min/1.73 m^2. GFR은 핵 혈액 샘플링 방법 또는 직접 소분자 제거 방법(이오탈라메이트 또는 기관 표준에 따른 기타 분자)을 사용한 직접 측정을 사용하여 수행해야 합니다.
  • 참고: 혈청 크레아티닌, 시스타틴 C 또는 기타 추정치에서 추정된 GFR(eGFR)은 적격성을 결정하는 데 허용되지 않습니다.
• 직접적인 빌리루빈 = < 1.5 x 정상 상한치(ULN)

• 혈청 글루탐산-피루브산 트랜스아미나제(SGPT) 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) = 질병과 관련이 없는 한 < 135 U/L(3 x ULN).

  • 참고: 적격성을 위해 SGPT(ALT)의 ULN은 45 U/L 값으로 설정되었습니다.
• 심초음파에서 >= 27%의 단축률 또는 방사성핵종 혈관조영에서 >= 50%의 박출률.
• < 450msec의 Fridericia 공식(QTcF)을 사용하여 수정된 QT 간격(3중 측정의 평균 사용)
• 참고: 적격성에 대한 특정 전해질 매개변수는 없습니다. 그러나 QTc 연장 위험을 제한하기 위해 환자는 프로토콜 요법에서 SNDX-5613을 시작하고 지속하기 위해 적절한 칼륨 및 마그네슘 수치를 유지해야 한다는 점에 유의해야 합니다.

제외 기준:

• 고립성 골수외 백혈병 환자.
• 다운증후군 진단을 받은 환자.

• 다음 증후군 중 하나가 있는 것으로 알려진 환자:

  • 블룸 증후군, 운동실조-모세혈관확장증, 판코니 빈혈, 코스트만 증후군, 슈와크만 증후군 또는 기타 알려진 골수 부전 증후군.
• 이전 악성 종양을 세포독성 화학요법으로 치료한 후 발생한 속발성 KMT2A-R 백혈병 환자.
• 연구 등록 전 지난 6개월 동안 선천성 QT 연장 증후군, 울혈성 심부전 또는 조절되지 않는 부정맥의 병력이 있는 환자.
• 장내약을 복용할 수 없는 환자. SNDX-5613에 허용되는 투여 경로에는 경구(PO), 비위관(NG) 튜브, 비공장(NJ) 튜브, 비십이지장(ND) 및 위루관(G-tube)이 포함됩니다.

• 활동성, 조절되지 않는 감염이 있는 환자, 아래에 추가로 정의됨:

  • 연구 등록 48시간 이내에 양성 세균 혈액 배양
  • 38.2 이상의 발열 감염의 임상적 징후와 함께 연구 등록 48시간 이내에 섭씨 온도(C). 환자가 등록 전 최소 48시간 동안 음성 혈액 배양을 기록했고 활동성 감염 또는 혈역학 불안정의 동시 징후 또는 증상이 없는 경우 종양 부하로 인한 것으로 결정된 열이 허용됩니다.
  • 연구 등록 30일 이내의 양성 진균 배양 또는 추정되는 침습성 진균 감염에 대한 활성 요법
  • 환자는 적어도 48시간 동안 배양이 음성이고 활성 감염의 징후 또는 증상이 해결되는 한 이전에 문서화된 감염에 대한 치료 과정을 완료하기 위해 IV 또는 경구 항생제를 투여받을 수 있습니다. Clostridium(C.) difficile 설사 환자의 경우 최소 72시간의 항균 요법이 경과하고 대변이 기준선으로 정상화되어야 합니다.
  • IV 치료가 필요한 활동성 바이러스 또는 원충 감염
  • 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염 환자는 계획된 연구 제제와 상호작용하지 않는 효과적인 항레트로바이러스 요법을 받고 있고 등록 후 6개월 이내에 감지할 수 없는 바이러스 부하가 있는 경우 자격이 있습니다.
• 활동성 급성 이식편대숙주병(GVHD) > 0등급 또는 만성 GVHD > 0등급(피부만 해당되지 않는 경우) 환자는 자격이 없습니다. 등급 1 이하인 급성 또는 만성 피부 GVHD 환자가 적합합니다.
• 이전에 고형 장기 이식을 받은 환자.
• 처방 A(빈크리스틴 포함)로 치료하는 경우, 알려진 샤르코-마리-투스병 환자.
• CYP3A4 억제제 또는 유도제: 중등도 또는 강력한 CYP3A4 억제제 또는 유도제는 화학요법 병용 주기 동안 금지되므로 병용 요법이 필요한 환자. 이러한 제제는 프로토콜 요법을 시작하기 최소 7일 전에 중단해야 합니다. 등록 최소 7일 전에 중등도 또는 강력한 CYP3A4 억제제 또는 유도제가 아닌 대체 요법으로 전환할 수 있는 환자가 적합합니다. SNDX-5613 단독요법 주기 동안 강력한 CYP3A4 억제제-아졸 항진균제의 병용 사용은 적절한 SNDX-5613 용량 조절과 함께 허용됩니다.
• 연구 약물: 현재 다른 연구 약물을 받고 있는 환자.
• 항암제: 현재 다른 항암제를 투여받고 있는 환자(예외: 수산화요소 및 코르티코스테로이드, 등록 전에 세포 감소로 사용될 수 있음).
• 항GVHD 제제: 골수 이식 후 이식편대숙주병을 치료하기 위해 사이클로스포린, 타크로리무스 또는 기타 전신 제제를 투여받는 환자. 환자는 등록 > 7일 이전에 항-GVHD 제제를 중단해야 하며 GVHD 악화의 증거가 없어야 합니다. 국소 스테로이드는 허용됩니다.
• 이전에 SNDX-5613으로 치료받은 적이 있는 환자. 다른 메닌 억제제에 대한 사전 노출은 허용됩니다.
• 연구자의 의견으로는 연구의 안전성 모니터링 요건을 준수할 수 없는 환자.
• 모든 환자 및/또는 부모 또는 법적 보호자는 서면 동의서에 서명해야 합니다.
• 인간 연구에 대한 모든 기관, FDA(Food and Drug Administration) 및 NCI(National Cancer Institute) 요구 사항을 충족해야 합니다.