HPAPのPMT療法の安全性と有効性
遺伝性肺胞タンパク症のレンチウイルス媒介CSF2RA遺伝子導入/肺マクロファージ移植療法の最初のヒト臨床試験
調査の概要
詳細な説明
遺伝性肺胞タンパク症 (hPAP) は、肺胞への肺サーファクタントの進行性蓄積を特徴とするまれな肺疾患であり、進行性低酸素性呼吸不全を引き起こし、一部の患者では二次感染および/または肺線維症を引き起こします。 hPAP は男性、女性、および子供に影響を与えますが、ほとんどの患者は子供として現れます。 多くの場合、肺の構造は良好に保存されているように見え、肺胞が界面活性剤沈降物で満たされる結果によって病因が引き起こされます。しかし、一部の患者は、治療用肺移植を必要とする肺線維症によって引き起こされる呼吸不全を発症します。
遺伝性 PAP は、それぞれ GM-CSF 受容体アルファまたはベータ鎖をコードする遺伝子 (CSF2RA または CSF2RB) のホモ接合性または複合ヘテロ接合性突然変異によって引き起こされます。 これらの遺伝子の変異は、GM-CSF 受容体機能を破壊し、GM-CSF シグナル伝達を遮断し、肺胞マクロファージ (AM) による肺胞からの過剰なサーファクタントの除去を損ないます。
この研究は、CSF2RA遺伝子修正マクロファージの製造の実現可能性、ならびにCSF2RA遺伝子修正/肺マクロファージ移植の安全性、忍容性、有効性、および耐久性を評価するための非盲検、無作為化されていない、単一施設の臨床治療研究です(劣性ホモ接合体または複合ヘテロ接合体 CSF2RA 突然変異によって引き起こされた hPAP 患者 3 例における PMT) 療法。 安全性と忍容性に加えて、臨床試験では、CSF2RA遺伝子修正/PMT療法の臨床的有効性と生物学的特徴、薬物動態、薬力学、および作用機序に関連する結果の測定を評価します。
臨床試験の設計には、2 か月の観察期間、ベースライン訪問、5 か月の治療期間、および短期、中期、および長期の追跡調査期間 (それぞれ 1、4、および 10 年) が含まれます。 各患者は、自分自身のセルフコントロールとして機能し、最低 2 か月間隔で、自家骨髄分化 34+ (CD34+) 細胞由来のレンチウイルス CSF2RA 遺伝子修正マクロファージの 3 回の投与を含む分割用量を受け取ります。 、気管支鏡による個々の肺セグメントへの細胞の直接注入により送達されます (5.8x105 細胞/セグメント)。投与ごとの細胞数の増加は、処理するセグメントの数を順次増加させることによって達成されます。 現在の標準的な医療（全肺洗浄と酸素補給）は、登録されたすべての患者が引き続き利用できます。
評価には、安全性（有害事象および重篤な有害事象）、忍容性（短期、治療に起因する肺症状）、有効性（hPAPの臨床的、生理学的、および放射線学的症状に対する有益な効果）、持続性（有益な効果の持続性）、および作用機序 (持続性、CSF2RA 発現、および肺胞マクロファージ (AM) の機能)。
期待される結果は、hPAP の治療法としての遺伝子導入/PMT の実現可能性、安全性、忍容性、有効性、耐久性、および作用機序を知らせます。 これらの結果は、全肺洗浄 (WLL) によって界面活性剤を物理的に除去する現在の非効率的で侵襲性の高い方法から著しく逸脱し、代わりに AM 機能を回復するための新しいアプローチを使用するため、この分野に影響を与えます。 この研究は、hPAP の小児に対する新規で特異的な治療法、および他の疾患に役立つ可能性のある新しいタイプの細胞移植療法 (PMT) の実現可能性を確立することが期待されています。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Bruce Trapnell
- 電話番号：513-636-6361
- メール：Bruce.Trapnell@cchmc.org
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Brenna Carey
- 電話番号：513-636-8916
- メール：Brenna.Carey@cchmc.org
研究場所
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、アメリカ、45229
- 募集
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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コンタクト：
- Brenna Carey, MS, PhD
- メール：brenna.carey@cchmc.org
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コンタクト：
- Lauren Hill, MSN, RN, CPN
- メール：Lauren.Hill@cchmc.org
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
患者は、この研究への参加資格を得るために、以下の条件をすべて満たす必要があります。
-次のように定義されたhPAPの診断が確認された男性または女性：
- ホモ接合体または複合ヘテロ接合体の CSF2RA 変異 - および -
- 正常な GM-CSF 自己抗体検査結果 - そして -
- 異常な STAT5-PI テスト結果 - または -
- GM-CSF 50%有効濃度（EC50）検査結果異常
- 胸部コンピューター断層撮影 (CT) で可視化された肺のびまん性スリガラス陰影
- -WLL治療の以前の受領歴または治療を必要とする中等度のhPAP肺疾患の重症度 臨床サイト調査員および/またはスポンサーの意見
- -ルーチンの臨床吸引による骨髄採取を受けることができる
- -インフォームドコンセントフォーム（ICF）が署名された日付で18歳以上
- 2年以上閉経後の女性、または最初の投与の3か月前からの期間、非常に効率的な避妊方法（セクション11.4.2に記載）を使用して月経が確認された後、出産の可能性のある女性遺伝子修正マクロファージの最後の投与後 12 ヶ月までの遺伝子修正マクロファージ。 -出産の可能性のある女性は、スクリーニング時（訪問1）、骨髄採取時（訪問2）、および遺伝子修正マクロファージの各投与（訪問3、5、7）の直前に陰性の血清妊娠検査を受けなければなりません。授乳していないこと。
- 生殖能力のある男性は、遺伝子修正マクロファージの最初の投与から遺伝子修正マクロファージの最後の投与後12か月までの期間、コンドームを使用することに同意する必要があります。 閉経後 2 年以上経過している男性または女性）、またはセクション 11.4.2 に記載されている適切な避妊法を使用している女性パートナーがいる。
- 署名済みの書面によるインフォームド コンセント フォーム (ICF)
除外基準:
以下の条件のいずれかを満たす患者は、この研究に参加する資格がありません。
-次のように定義された他のPAPを引き起こす疾患の確定診断の歴史：
- CSF2RB、アデノシン三リン酸（ATP）結合カセットサブファミリー A メンバー 3（ABCA3）、SFTPB、SFTPC、甲状腺転写因子 1（TTF-1）、GATA 結合因子 2（GATA2）、SLC7A7 の機能変化変異によって引き起こされる PAP 、およびメチオニルトランスファー RNA (tRNA) 合成酵素 (MARS)、または CSF2RA 以外の PAP を引き起こすことが実証された他の遺伝子
- 異常なGM-CSF自己抗体検査に関連するPAP
- 骨髄異形成、再生不良性貧血、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫を含むがこれらに限定されない血液疾患に関連する PAP
- 非血液悪性腫瘍に関連する PAP
- 免疫不全症候群に関連する PAP
- 慢性炎症症候群に関連する PAP
- ヒト免疫不全ウイルス、結核菌またはその他のマイコバクテリア種、またはその他の生物を含むがこれらに限定されない慢性感染症に関連する PAP
- 無機粉塵（シリカ、チタン、インジウム、アルミニウムなど）、有機粉塵（おがくず、肥料など）を含むがこれらに限定されない吸入物質に関連する PAP。またはガス/蒸気 (例: 洗浄剤、塗料、および溶接関連の煙)
- -臨床現場調査官および/またはスポンサーの意見で臨床的に重要な肺線維症
- スクリーニング時および遺伝子修正マクロファージの各投与前に、確認された（すなわち、繰り返された）血清抗GM-CSF受容体抗体検査および/または陽性が確認された抗レンチウイルス抗体検査
- -研究訪問3から3か月以内の治験薬の受領歴
- -スクリーニング時のアクティブな慢性感染症（例：HIV、肝炎など）の病歴
- -研究訪問3の前の1年以内に3か月以上連続して有意なアルコール消費の履歴、女性の場合は週に14杯以上、男性の場合は週に21杯以上（1杯-5オンス（150 ml）） 12 オンス (360 ml) のビール、または 1.5 オンス (45 ml) のハード リカー)
- -コカイン、ヘロイン、またはその他のオピオイドを含むがこれらに限定されない、調査訪問3の1年以内の投薬または違法薬物乱用の履歴
- -現在、またはスクリーニング訪問と訪問14の間に妊娠する予定、および/または現在授乳中
- -臨床サイト調査員および/またはスポンサーの意見で、研究訪問または評価の完了を妨げるその他の医学的、行動的、または精神医学的状態
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：遺伝子修正マクロファージ
自家骨髄 CD34+ 細胞由来の CSF2RA レンチウイルスベクター形質導入マクロファージ (CSF2RA 遺伝子修正マクロファージ) を、個々の肺セグメントへの気管支鏡注入により。
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この研究では、自家骨髄 CD34+ 細胞由来の CSF2RA レンチウイルスベクター形質導入マクロファージ (CSF2RA 遺伝子修正マクロファージ) を、hPAP 患者の 2 か月間隔で 3 回、個々の肺セグメントに気管支鏡注入により投与することを評価します。
投与される細胞の目標 (最大) 数は、70 kg の患者あたり 7 億 7,800 万個の遺伝子修正マクロファージであり、これは理想体重 1 kg あたり 1,110 万個の細胞に相当します。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象（AE）の患者数
時間枠：15年間のPMT前後の治療
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開始後の研究期間中の任意の時点で、病歴所見、身体検査所見、バイタルサイン、臨床検査値、肺機能データ、心機能、胸部X線、胸部CTでCTCAEグレード3または4のAEを有する患者の数PMT療法の
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15年間のPMT前後の治療
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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肺マクロファージ移植（PMT）療法の忍容性
時間枠：PMT の 2 日前、PMT の完了直後、および各 PMT 手順の後の 5 日間は毎日。
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患者の重症度の全体的な印象 (PGIS) および患者の全体的な変化の印象 (PGIC) は、疾患の重症度およびベースラインからの変化に対する患者の全体的な印象に関連して評価されます。 PGIS は、現在の呼吸の問題と日常の身体活動への影響を評価します。 hPAP (PGIS) の現在の重症度は、なし、軽度、中等度、重度、非常に重度の 5 段階で評価されます。 PGIC は、呼吸障害のベースラインからの変化と、日常の身体活動に対する呼吸障害の影響を評価します。 hPAP 重症度 (PGIC) のベースラインからの変化は、大幅に改善、やや改善、変化なし、やや悪化、非常に悪化の 5 段階で評価されます。 PGIS および PGIC パラメータは、PMT の直前、PMT の完了直後、および PMT 後の 5 日間毎日評価されます。 |
PMT の 2 日前、PMT の完了直後、および各 PMT 手順の後の 5 日間は毎日。
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抗GM-CSF受容体α抗体が増加している患者数
時間枠：15年間のPMT前後の治療
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PMT療法の開始後の研究期間中の任意の時点で、血清中の抗GM-CSF受容体アルファ抗体の検出が増加した患者の数
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15年間のPMT前後の治療
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クローン性レンチウイルス陽性細胞増殖の証拠がある患者の数
時間枠：15年間のPMT前後の治療
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PMT療法の開始後の研究期間中の任意の時点で、ベクター由来の複製コンピテントレンチウイルス（RCL）の存在によって測定されたクローンレンチウイルス陽性細胞増殖の証拠を有する患者の数
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15年間のPMT前後の治療
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クローン優位性または白血病を示すレンチウイルスベクター挿入部位分析を行った患者の数
時間枠：15年間のPMT前後の治療
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PMT療法の開始後の研究期間中の任意の時点で、既知の癌原遺伝子の近くに導入遺伝子の挿入の証拠がある患者の数、および共通の挿入部位に関連するクローン拡大の証拠がある患者の数
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15年間のPMT前後の治療
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BALおよび血液中のレンチウイルスDNAの検出による移植マクロファージの生体内分布
時間枠：16ヶ月
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ベースライン時および PMT 後のさまざまな時点 (2、4、6 (オプション)、10、および 16 か月) での肺および血液中の PCR によって検出されたレンチウイルス DNA の存在
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16ヶ月
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気管支肺胞洗浄（BAL）液または血清中の炎症のバイオマーカーが増加した患者の数
時間枠：15年間のPMT前後の治療
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気管支肺胞洗浄液 (BAL) または血清中の腫瘍壊死因子 (TNF)-α、インターロイキン (IL)-1-β、および IL-6 の CTCAE グレード 3 または 4 の増加が認められた患者の数。 PMT療法の開始
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15年間のPMT前後の治療
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GM-CSF受容体α鎖発現が検出可能なBAL細胞の割合
時間枠：16ヶ月
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ベースライン時および PMT 後のさまざまな時点 (2、4、6 (オプション)、10、および 16 か月) で免疫蛍光法によって測定された検出可能な GM-CSF 受容体アルファ鎖発現を伴う BAL 細胞の割合の変化
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16ヶ月
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増殖中の肺胞マクロファージの割合
時間枠：16ヶ月
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ベースライン時および PMT 後のさまざまな時点 (2、4、6 (オプション)、10、および 16 か月) で Ki-67 陽性に染色される肺胞マクロファージの割合の変化
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16ヶ月
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治療の持続性 - 肺胞マクロファージを発現する GM-CSF 受容体アルファ鎖の割合
時間枠：PMT 療法後 6 か月 (訪問 11) および 12 か月 (訪問 14)
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PMT療法の1年後（訪問14）と比較して、6か月（訪問11）で免疫蛍光法により測定された検出可能なGM-CSF受容体α鎖発現を有するBAL細胞の割合の変化
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PMT 療法後 6 か月 (訪問 11) および 12 か月 (訪問 14)
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気管支肺胞洗浄液の濁り
時間枠：16ヶ月
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ベースライン時および PMT 後のさまざまな時点での気管支肺胞洗浄液 (BAL) 液の濁度の変化 (2、4、6 (オプション)、10、および 16 か月)
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16ヶ月
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総リン脂質に対する界面活性剤コレステロールの比率
時間枠：16ヶ月
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ベースライン時および PMT 後のさまざまな時点 (2、4、6 (オプション)、10、および 16 か月) におけるサーファクタント中の総リン脂質に対するコレステロールの比率の変化
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16ヶ月
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中性脂質蓄積を伴う肺胞マクロファージの割合
時間枠：16ヶ月
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ベースライン時および PMT 後のさまざまな時点での Oil Red O+ 肺胞マクロファージの割合の変化 (2、4、6 (オプション)、10、および 16 か月)
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16ヶ月
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AMの中性脂質蓄積の強度
時間枠：16ヶ月
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ベースライン時および PMT 後のさまざまな時点 (2、4、6 (オプション)、10、および 16 か月) の AM におけるオイルレッド O 染色の強度の変化。
強度は、視覚的な採点で評価されます。
各セルには、オイルレッド O 染色の程度を反映する番号 (0、1、2、または 3) が割り当てられます。
各グレードの細胞数に数値グレードを乗じ、製品を追加し、評価した細胞の総数で割って、オイルレッド O 染色スコアを取得します。
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16ヶ月
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気管支肺胞洗浄液中の PAP バイオマーカーの濃度
時間枠：16ヶ月
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PAP の BAL サイトカイン バイオマーカー (GM-CSF、M-CSF、および単球走化性タンパク質-1 (MCP-1)) の濃度の変化を、ベースライン時および PMT 後のさまざまな時点 (2 か月、 4、6 (オプション)、10、および 16)
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16ヶ月
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肺胞タンパク症の肺胞マクロファージmRNAバイオマーカーの発現の違い
時間枠：16ヶ月
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ベースラインでの定量的逆転写/ポリメラーゼ連鎖反応 (qRT-PCR) 増幅およびさまざまなPMT 後の時間 (2、4、6 (オプション)、10、および 16 か月)
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16ヶ月
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肺胞動脈酸素濃度差（A-aDO2）の違い
時間枠：16ヶ月
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ベースライン時、PMT 療法後 6 か月および 1 年で標準化された動脈血ガス分析によって測定された A-aDO2 の変化
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16ヶ月
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サンディエゴ息切れアンケートスコアの違い
時間枠：16ヶ月
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ベースライン時および PMT 後のすべての来院時にサンディエゴの呼吸困難アンケートによって測定された呼吸困難の変化 San Diego Dyspnea Questionnaire では、さまざまなレベルの運動に関連する日常生活の 21 の活動中の息切れの重症度を 6 段階スケール (0 = まったくない、5 = 息切れのために最大限または不可能) で被験者に示すよう求めています。 . 3 つの追加の質問は、合計 24 項目に対して、過労による害の恐れ、制限、および息切れによる恐れについて尋ねます。 合計スコアの範囲は 0 ～ 120 です。 |
16ヶ月
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肺酸素供給の違い
時間枠：16ヶ月
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ベースライン時および PMT 後のさまざまな時点 (2、4、6 (オプション)、10、および 16 か月) で米国胸部学会 (ATS) 基準によって測定された一酸化炭素 (DLCO) の拡散能力の変化
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16ヶ月
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トレッドミルテストによる運動誘発性末梢血酸素飽和度低下トラフの違い
時間枠：16ヶ月
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ベースライン時、PMT 療法の 6 か月後および 1 年後に標準化されたトレッドミル テストで測定された末梢血酸素飽和度の最低値の変化
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16ヶ月
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トレッドミルテストによる運動誘発性末梢血酸素飽和度低下までの時間差
時間枠：16ヶ月
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ベースライン時、PMT 療法の 6 か月後および 1 年後に標準化されたトレッドミル テストで測定された、末梢血酸素飽和度が 5% 低下するまでの時間の変化
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16ヶ月
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STEPテストによる運動誘発性末梢血酸素飽和度低下トラフの違い
時間枠：16ヶ月
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PMT療法の開始前後に毎週実施されるSTandardized Exercise Protocolテスト（STEPテスト）によって測定された末梢血酸素飽和度の最低値の変化。 血中酸素飽和度を測定するための標準化された運動酸素測定は、研究中毎週自宅で行われます。 手短に言えば、椅子に座って休んでいる参加者の指にパルスオキシメータを装着します。 3 分間に 3 つのベースライン (安静時) の測定値が取得されます。 その後、参加者は 5 分間標準的なステップを踏んだり降りたりした後、3 分間座って回復します。 パルスオキシメータは、テストの毎分酸素飽和度を記録します。 データは、モバイル健康プラットフォームを介してサイトに送信されます。 収集されたデータから、末梢血酸素飽和度の最低値が決定されます。 |
16ヶ月
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STEPテストによる運動誘発性末梢血酸素飽和度低下までの時間差
時間枠：16ヶ月
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末梢血酸素飽和度（SpO2）が 5% 低下するまでの時間の変化。PMT 療法の開始前後に毎週実施される標準化された運動プロトコル検査（STEP テスト）によって測定されます。 結果は、PMT後の治療効果の時間的変化を表すために、反復測定分析と図解によって評価されます。 血中酸素飽和度を測定するための標準化された運動酸素測定は、研究中毎週自宅で行われます。 手短に言えば、椅子に座って休んでいる参加者の指にパルスオキシメータを装着します。 3 分間に 3 つのベースライン (安静時) 測定値が取得されます。 その後、参加者は 5 分間標準的なステップを踏んだり降りたりした後、3 分間座って回復します。 パルスオキシメータは、テストの毎分酸素飽和度を記録します。 データは、モバイル健康プラットフォームを介してサイトに送信されます。 最低 SpO2 の時間は、収集されたデータから決定されます。 |
16ヶ月
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定量的CTデンシトメトリーによる肺密度による肺疾患の重症度の違い
時間枠：16ヶ月
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-ベースライン時およびPMT療法の6か月後および1年後の定量的肺コンピューター断層撮影デンシトメトリー（QPCTD）によって放射線学的に決定された肺質量の変化
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16ヶ月
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肺実質パターンスコアによる肺疾患の重症度の違い
時間枠：16ヶ月
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ベースライン時、PMT 療法の 6 か月後および 1 年後に CALIPER を使用して決定された定量的カテゴリ別肺実質パターン スコアの変化
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16ヶ月
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36項目の簡易調査（SF-36）アンケートによる健康状態/生活の質スコアの違い
時間枠：16ヶ月
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ベースライン時（来院3）およびPMT後のすべての来院時のSF-36合計スコアおよびコンポーネントスコアによって測定された生活の質の変化。 SF-36アンケートは、患者が報告する患者の健康に関する36項目の調査です。 質問票は 8 つのスケールされたスコア (それぞれ 0 ～ 100) で構成されています。これはセクション内の質問の加重合計であり、各質問の重みは等しくなっています。 スコアが低いほど障害が大きい。 8 つのセクションは、1) 活力、2) 身体機能、3) 身体の痛み、4) 一般的な健康の認識、5) 身体的役割機能、6) 感情的役割機能、7) 社会的役割機能、8) 精神的健康です。 |
16ヶ月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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GM-CSF 刺激に応答する気管支肺胞洗浄細胞の割合
時間枠：16ヶ月
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リン酸化 STAT5 (pSTAT5) 陽性の BAL 細胞の割合の変化、およびフローサイトメトリーによる STAT5 リン酸化指数 (STAT5-PI) の変化。 10、および16）
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16ヶ月
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RNAシーケンシングによる移植マクロファージの細胞集団動態
時間枠：16ヶ月
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BAL によって収集された細胞の単一細胞解像度で得られた RNA 配列決定データの t 分布確率的隣接埋め込み (t-SNE) 分析を使用した PMT 療法後の移植マクロファージの細胞集団動態の変化 (2、4、6 か月 (オプション) 、10、および 16)。
具体的には、研究者は、BAL 細胞間の異なる細胞集団の数と相対的な割合を追跡します。
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16ヶ月
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配列決定を用いた転移性アクセス可能なクロマチンのアッセイによる肺胞マクロファージ仕様の転写調節
時間枠：16ヶ月
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AM 仕様を調節する下流の標的遺伝子を制御する上流の調節要素は、BAL によって収集された移植マクロファージで特定されます (2、4、6 (オプション)、10、および 16 か月)。
Monocle および Cicero ソフトウェアは、一連の回帰分析ツールを利用して、差次的に発現する遺伝子と差次的にアクセス可能な推定 DNA 調節要素を特定して関連付けます。
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16ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Christopher Towe, MD、Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
その他の研究ID番号
- 2022-0424
- R33HL156888 (米国 NIH グラント/契約)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。