HPAP PMT 治疗的安全性和有效性
慢病毒介导的 CSF2RA 基因转移/肺巨噬细胞移植治疗遗传性肺泡蛋白沉积症的首次人体临床试验
研究概览
详细说明
遗传性肺泡蛋白沉积症 (hPAP) 是一种罕见的肺部疾病，其特征是肺泡中肺表面活性物质的逐渐积累导致进行性低氧性呼吸衰竭，并且在一些患者中，继发感染和/或肺纤维化。 虽然 hPAP 影响男性、女性和儿童，但大多数患者表现为儿童。 在许多病例中，肺结构似乎保存完好，发病机制是由肺泡充满表面活性剂沉积物的结果驱动的；然而，一些患者因肺纤维化而出现呼吸衰竭，需要进行治疗性肺移植。
遗传性 PAP 是由分别编码 GM-CSF 受体 α 或 β 链的基因（CSF2RA 或 CSF2RB）的纯合子或复合杂合子突变引起的。 这些基因的突变破坏了 GM-CSF 受体功能，阻断了 GM-CSF 信号并损害了肺泡巨噬细胞 (AM) 从肺泡中去除多余表面活性剂的能力。
本研究是一项开放标签、非随机、单中心临床治疗研究，旨在评估制造 CSF2RA 基因校正巨噬细胞的可行性，以及 CSF2RA 基因校正/肺巨噬细胞移植的安全性、耐受性、有效性和持久性（ PMT）治疗三例由隐性纯合子或复合杂合子 CSF2RA 突变引起的 hPAP 患者。 除了安全性和耐受性外，临床试验还将评估与 CSF2RA 基因校正/PMT 疗法的临床疗效和生物学特征相关的结果指标，以及药代动力学、药效学和作用机制。
临床试验设计包括 2 个月的观察期、基线访视、5 个月的治疗期以及分别为 1、4 和 10 年的短期、中期和长期随访期。 每个患者将作为他们自己的自我控制，并接受分次剂量，包括 3 次自体骨髓分化簇 34+ (CD34+) 细胞衍生的慢病毒 CSF2RA 基因校正的巨噬细胞，间隔至少 2 个月，通过直接支气管镜将细胞滴注到单个肺段（5.8x105 个细胞/段）；通过依次增加处理的节段数量，可以在每次给药时增加细胞数量。 目前的标准医疗服务（全肺灌洗和补充氧气）将持续提供给所有登记的患者。
评估将包括安全性（不良事件和严重不良事件）、耐受性（短期、治疗中出现的肺部症状）、有效性（对 hPAP 的临床、生理和放射学表现的有益影响）、持久性（有益影响的持久性）、和作用机制（持久性、CSF2RA 表达和肺泡巨噬细胞 (AM) 的功能）。
预期结果将告知基因转移/PMT 作为 hPAP 疗法的可行性、安全性、耐受性、有效性、持久性和作用机制。 这些结果将影响该领域，因为它明显不同于目前通过全肺灌洗 (WLL) 物理去除表面活性剂的低效、高侵入性方法，而是使用一种新方法来恢复 AM 功能。 这项研究有望确定针对 hPAP 患儿的新型特异性疗法和可能对其他疾病有用的新型细胞移植疗法 (PMT) 的可行性。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Bruce Trapnell
- 电话号码：513-636-6361
- 邮箱：Bruce.Trapnell@cchmc.org
研究联系人备份
- 姓名：Brenna Carey
- 电话号码：513-636-8916
- 邮箱：Brenna.Carey@cchmc.org
学习地点
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Ohio
-
Cincinnati、Ohio、美国、45229
- 招聘中
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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接触：
- Brenna Carey, MS, PhD
- 邮箱：brenna.carey@cchmc.org
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接触：
- Lauren Hill, MSN, RN, CPN
- 邮箱：Lauren.Hill@cchmc.org
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
患者必须满足以下所有条件才有资格参与本研究：
确诊为 hPAP 的男性或女性定义为：
- 纯合子或复合杂合子 CSF2RA 突变 - 和 -
- 正常的 GM-CSF 自身抗体测试结果 - 和 -
- 异常的 STAT5-PI 测试结果 - 或 -
- GM-CSF 50%有效浓度（EC50）检测结果异常
- 胸部计算机断层扫描 (CT) 显示肺部弥漫性毛玻璃混浊
- 根据临床现场调查员和/或申办者的意见，先前接受过 WLL 治疗或中度 hPAP 肺病严重程度需要治疗的历史
- 能够通过常规临床抽吸进行骨髓采集
- 在签署知情同意书 (ICF) 之日年满 18 岁
- 绝经后 2 年以上的女性或在首次给药前 3 个月使用高效避孕方法（如第 11.4.2 节所述）确认月经期后有生育能力的女性基因校正的巨噬细胞直到最后一次施用基因校正的巨噬细胞后 12 个月。 有生育能力的女性在筛选（第 1 次访问）、骨髓采集（第 2 次访问）和每次施用基因校正的巨噬细胞之前（第 3、5、7 次访问）必须具有阴性血清妊娠试验，并且必须不是在哺乳。
- 具有生殖潜力的男性必须同意在第一次基因校正巨噬细胞给药至最后一次基因校正巨噬细胞给药后 12 个月期间使用避孕套，并且有不具有生育潜力的伴侣（即 绝经后 2 年以上的男性或女性），或有一位女性伴侣按照第 11.4.2 节所述采取了充分的避孕措施。
- 签署书面知情同意书 (ICF)
排除标准：
满足以下任何条件的患者将不符合参加本研究的资格：
任何其他引起 PAP 的疾病的确诊史定义为：
- PAP 由 CSF2RB、三磷酸腺苷 (ATP) 结合盒亚家族 A 成员 3 (ABCA3)、SFTPB、SFTPC、甲状腺转录因子 1 (TTF-1)、GATA 结合因子 2 (GATA2)、SLC7A7 中的功能改变突变引起, 和甲硫氨酰转移 RNA (tRNA) 合成酶 (MARS), 或除 CSF2RA 外被证明可引起 PAP 的其他基因
- PAP 与异常 GM-CSF 自身抗体测试相关
- PAP 与血液系统疾病相关，包括但不限于骨髓增生异常、再生障碍性贫血、白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤
- PAP 与非血液系统恶性肿瘤相关
- PAP 与免疫缺陷综合征相关
- PAP 与慢性炎症综合征相关
- 与慢性感染相关的 PAP，包括但不限于人类免疫缺陷病毒、结核分枝杆菌或其他分枝杆菌属或其他生物体
- 与吸入物质相关的 PAP，包括但不限于无机粉尘（如二氧化硅、钛、铟、铝）、有机粉尘（如锯末、肥料）；或气体/蒸汽（例如，清洁产品、油漆和焊接相关烟雾）
- 临床现场调查员和/或发起人认为具有临床意义的肺纤维化
- 在筛选时和每次施用基因校正的巨噬细胞之前，确认（即重复）阳性血清抗 GM-CSF 受体抗体测试和/或确认阳性抗慢病毒抗体测试
- 研究访问 3 后 3 个月内接受任何研究药物的历史
- 筛选时有活动性慢性感染史（例如 HIV、肝炎等）
- 在第 3 次研究访问之前的 1 年内连续 3 个月以上大量饮酒的历史，定义为女性每周饮酒超过 14 杯或男性每周饮酒超过 21 杯（1 杯 - 5 盎司（150 毫升））葡萄酒或 12 盎司（360 毫升）啤酒，或 1.5 盎司（45 毫升）烈性酒）
- 第 3 次研究访问前 1 年内有药物或非法药物滥用史，包括但不限于可卡因、海洛因或其他阿片类药物
- 目前或计划在筛选访问和访问 14 之间怀孕和/或目前正在母乳喂养
- 临床现场调查员和/或申办者认为会干扰完成研究访问或评估的任何其他医疗、行为或精神状况
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：基因校正的巨噬细胞
自体骨髓 CD34+ 细胞衍生的 CSF2RA 慢病毒载体转导的巨噬细胞（CSF2RA 基因校正的巨噬细胞）通过支气管镜滴注到各个肺段。
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本研究将评估自体骨髓 CD34+ 细胞衍生的 CSF2RA 慢病毒载体转导的巨噬细胞（CSF2RA 基因校正的巨噬细胞）通过支气管镜滴注到 hPAP 患者的单个肺段，每 2 个月间隔 3 次。
要施用的目标（最大）细胞数是每 70 公斤患者 7.78 亿个基因校正的巨噬细胞，相当于 1110 万个细胞/公斤理想体重。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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发生不良事件 (AE) 的患者人数
大体时间：PMT 前后治疗 15 年
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在研究开始后的任何时间，在临床病史发现、体格检查结果、生命体征、临床实验室值、肺功能数据、心功能、胸部 X 光片、胸部 CT 中出现 CTCAE 3 级或 4 级 AE 的患者人数PMT疗法
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PMT 前后治疗 15 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肺巨噬细胞移植 (PMT) 疗法的耐受性
大体时间：在 PMT 前 2 天，在 PMT 完成后立即进行，并在每次 PMT 程序后的 5 天内每天进行。
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患者总体严重程度印象 (PGIS) 和患者总体变化印象 (PGIC) 将根据患者对疾病严重程度的总体印象和相对于基线的变化进行评估。 PGIS 将评估当前的呼吸问题及其对日常身体活动的影响。 目前 hPAP (PGIS) 的严重程度将按照从无、轻度、中度、严重到非常严重的五分制进行评估。 PGIC 将评估呼吸问题相对于基线的变化以及呼吸问题对日常身体活动的影响。 hPAP 严重程度 (PGIC) 相对于基线的变化将按五分制进行评估，范围从大大改善、略有改善、无变化、稍差到更差。 PGIS 和 PGIC 参数将在 PMT 之前、PMT 完成后立即进行评估，并在 PMT 后的 5 天内每天进行评估。 |
在 PMT 前 2 天，在 PMT 完成后立即进行，并在每次 PMT 程序后的 5 天内每天进行。
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抗 GM-CSF 受体α抗体升高的患者人数
大体时间：PMT 前后治疗 15 年
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在开始 PMT 治疗后的研究期间的任何时间，血清中抗 GM-CSF 受体 α 抗体检测增加的患者人数
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PMT 前后治疗 15 年
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具有克隆慢病毒阳性细胞扩增证据的患者人数
大体时间：PMT 前后治疗 15 年
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在 PMT 治疗开始后的研究期间的任何时间，通过载体衍生的复制型慢病毒 (RCL) 的存在来测量具有克隆慢病毒阳性细胞扩增证据的患者人数
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PMT 前后治疗 15 年
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慢病毒载体插入位点分析表明克隆优势或白血病的患者人数
大体时间：PMT 前后治疗 15 年
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在 PMT 治疗开始后的研究期间的任何时间，有证据表明在已知原癌基因附近插入转基因的患者人数，以及有证据表明与常见插入位点相关的克隆扩增的患者人数
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PMT 前后治疗 15 年
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通过检测 BAL 和血液中的慢病毒 DNA 检测移植巨噬细胞的生物分布
大体时间：16个月
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在基线和 PMT 后的不同时间（第 2、4、6（可选）、10 和 16 个月），通过 PCR 检测到肺和血液中存在慢病毒 DNA
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16个月
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支气管肺泡灌洗 (BAL) 液或血清中炎症生物标志物增加的患者人数
大体时间：PMT 前后治疗 15 年
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支气管肺泡灌洗液 (BAL) 或血清中肿瘤坏死因子 (TNF)-α、白细胞介素 (IL)-1-β 和 IL-6 在治疗后的任何时间出现 CTCAE 3 级或 4 级升高的患者人数启动 PMT 治疗
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PMT 前后治疗 15 年
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具有可检测的 GM-CSF 受体α链表达的 BAL 细胞百分比
大体时间：16个月
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在基线和 PMT 后不同时间（第 2、4、6（可选）、10 和 16 个月）通过免疫荧光测量的具有可检测 GM-CSF 受体α链表达的 BAL 细胞百分比的变化
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16个月
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增殖肺泡巨噬细胞的百分比
大体时间：16个月
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在基线和 PMT 后不同时间（第 2、4、6（可选）、10 和 16 个月）Ki-67 染色阳性肺泡巨噬细胞百分比的变化
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16个月
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治疗的持久性 - 表达肺泡巨噬细胞的 GM-CSF 受体α链的百分比
大体时间：PMT 治疗后 6 个月（第 11 次就诊）和 12 个月（第 14 次就诊）
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与 PMT 治疗后一年（访问 14）相比，在 6 个月（访问 11）时通过免疫荧光测量的具有可检测 GM-CSF 受体α链表达的 BAL 细胞百分比的变化
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PMT 治疗后 6 个月（第 11 次就诊）和 12 个月（第 14 次就诊）
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支气管肺泡灌洗液混浊
大体时间：16个月
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支气管肺泡灌洗 (BAL) 液体浊度在基线和 PMT 后不同时间的变化（第 2、4、6（可选）、10 和 16 个月）
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16个月
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表面活性剂胆固醇与总磷脂的比值
大体时间：16个月
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基线和 PMT 后不同时间（第 2、4、6（可选）、10 和 16 个月）时表面活性剂中胆固醇与总磷脂比率的变化
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16个月
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具有中性脂质积累的肺泡巨噬细胞的百分比
大体时间：16个月
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油红 O+ 肺泡巨噬细胞百分比在基线和 PMT 后不同时间的变化（第 2、4、6（可选）、10 和 16 个月）
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16个月
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AMs 中性脂质积累的强度
大体时间：16个月
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AM 在基线和 PMT 后不同时间（第 2、4、6（可选）、10 和 16 个月）的油红 O 染色强度变化。
强度将根据视觉评分进行分级。
每个单元格将分配一个数字（0、1、2 或 3），以反映油红 O 染色的程度。
每个等级的细胞数将乘以数字等级和相加的乘积，然后除以评估的细胞总数，得到油红 O 染色评分。
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16个月
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支气管肺泡灌洗液中 PAP 生物标志物的浓度
大体时间：16个月
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通过酶联免疫吸附试验 (ELISA) 在基线和 PMT 后不同时间（第 2 个月、第 2 个月、 4、6（可选）、10 和 16）
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16个月
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肺泡蛋白沉积症肺泡巨噬细胞 mRNA 生物标志物表达的差异
大体时间：16个月
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PAP 肺泡巨噬细胞信使 RNA (mRNA) 生物标志物的变化（PU.1、过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)-γ 和 ABCG1）通过基线和各种条件下的定量逆转录/聚合酶链反应 (qRT-PCR) 扩增测量PMT 后的时间（第 2、4、6（可选）、10 和 16 个月）
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16个月
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肺泡-动脉氧浓度差异 (A-aDO2)
大体时间：16个月
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在基线和 PMT 治疗后 6 个月和一年时通过标准化动脉血气分析测量的 A-aDO2 变化
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16个月
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圣地亚哥呼吸急促问卷评分的差异
大体时间：16个月
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圣地亚哥呼吸困难问卷在基线和 PMT 后所有就诊时测量的呼吸困难变化 圣地亚哥呼吸困难问卷要求受试者在 21 项与不同程度的劳累相关的日常生活活动中，以 6 分制（0 = 完全没有，5 = 最大或由于呼吸困难而不能做）来表明呼吸急促的严重程度. 三个额外的问题涉及对过度劳累、限制和呼吸急促引起的恐惧的伤害的恐惧，共 24 个条目。 总分介于 0 到 120 之间。 |
16个月
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肺氧输送的差异
大体时间：16个月
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根据美国胸科协会 (ATS) 标准在基线和 PMT 后不同时间（第 2、4、6（可选）、10 和 16 个月）测量的一氧化碳扩散能力 (DLCO) 的变化
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16个月
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跑步机试验运动诱发外周血氧饱和度低谷的差异
大体时间：16个月
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通过在基线和 PMT 治疗后 6 个月和一年进行的标准化跑步机测试测量的最低外周血氧饱和度值的变化
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16个月
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通过跑步机测试运动引起的外周血氧饱和度下降的时间差异
大体时间：16个月
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通过在基线和 PMT 治疗后 6 个月和一年进行的标准化跑步机测试测量的外周血氧饱和度降低 5% 的时间变化
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16个月
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通过STEP测试运动引起的外周血氧饱和度下降的差异
大体时间：16个月
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通过在 PMT 治疗开始前后每周进行的标准化运动协议测试（STEP 测试）测量的最低外周血氧饱和度值的变化。 研究期间每周在家中进行标准化运动血氧饱和度测量以测量血氧饱和度。 简而言之，将脉搏血氧仪放在手指上，让参与者坐在椅子上休息。 将在 3 分钟内读取三个基线（静息）读数。 然后，参与者将踏上和踏下标准台阶 5 分钟，然后进行 3 分钟的坐姿恢复。 脉搏血氧仪将在测试的每一分钟记录氧饱和度。 数据将通过移动健康平台传输到现场。 最低外周血氧饱和度将从收集的数据中确定。 |
16个月
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通过 STEP 测试运动引起的外周血氧饱和度下降的时间差异
大体时间：16个月
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通过在 PMT 治疗开始前后每周进行的标准化运动协议测试（STEP 测试）测量，外周血氧饱和度 (SpO2) 降低 5% 的时间变化。 结果将通过重复测量分析和图示来评估，以描述 PMT 后治疗效果的时间变化。 研究期间每周在家中进行标准化运动血氧饱和度测量以测量血氧饱和度。 简而言之，将脉搏血氧仪放在手指上，让参与者坐在椅子上休息。 将在 3 分钟内读取三个基线（静息）读数。 然后，参与者将踏上和踏下标准台阶 5 分钟，然后进行 3 分钟的坐姿恢复。 脉搏血氧仪将在测试的每一分钟记录氧饱和度。 数据将通过移动健康平台传输到现场。 最低 SpO2 的时间将根据收集的数据确定。 |
16个月
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通过定量 CT 密度测定法通过肺密度区分肺部疾病的严重程度
大体时间：16个月
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在基线和 PMT 治疗后 6 个月和一年时，通过定量肺计算机断层扫描密度测定法 (QPCTD) 放射学确定的肺质量变化
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16个月
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通过肺实质模式评分区分肺部疾病的严重程度
大体时间：16个月
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在基线和 PMT 治疗后 6 个月和一年时使用 CALIPER 确定的定量分类肺实质模式评分的变化
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16个月
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通过 36 项简短调查 (SF-36) 问卷调查的健康状况/生活质量评分差异
大体时间：16个月
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在基线（第 3 次访问）和 PMT 后的所有访问中，通过 SF-36 总分和组成部分得分衡量的生活质量变化。 SF-36 问卷是一份包含 36 个项目的患者报告的患者健康调查。 问卷由八个比例分数（每个分数为 0-100）组成，这些分数是其部分问题的加权总和，每个问题具有相同的权重。 分数越低，残疾越多。 这八个部分是 1) 活力，2) 身体机能，3) 身体疼痛，4) 一般健康认知，5) 身体角色机能，6) 情感角色机能，7) 社会角色机能和 8) 心理健康。 |
16个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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对 GM-CSF 刺激有反应的支气管肺泡灌洗细胞百分比
大体时间：16个月
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通过流式细胞术在基线（访问 3）和 PMT 后的不同时间（第 2、4、6 个月（可选）， 10 和 16）
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16个月
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移植巨噬细胞的细胞群动态通过 RNA 测序 t-分布随机邻域嵌入分析 (t-SNE)
大体时间：16个月
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PMT 治疗后移植巨噬细胞的细胞群动态变化，使用 t 分布随机邻域嵌入 (t-SNE) 分析在 BAL 收集的细胞上以单细胞分辨率获得的 RNA 测序数据（第 2、4、6 个月（可选） 、10 和 16）。
具体来说，研究人员将追踪 BAL 细胞中不同细胞群的数量和相对比例。
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16个月
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肺泡巨噬细胞规格的转录调控通过转座可及染色质测序测定
大体时间：16个月
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控制调节 AM 规格的下游靶基因的上游调节元件将在 BAL 收集的移植巨噬细胞中识别（第 2、4、6（可选）、10 和 16 个月）。
Monocle 和 Cicero 软件将利用一系列回归分析工具来识别和关联差异表达的基因和差异可及的假定 DNA 调控元件。
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16个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Christopher Towe, MD、Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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