病院前吸入メトキシフルラン非臨床職業暴露研究

バックグラウンド：

痛みは、救急車要請の約 40% を占める一般的な緊急事態です。 2004 年以来、それは基本的人権と見なされてきました.2 しかし、プレホスピタルと救急部門 (ED) の両方の設定で十分に治療されていないことがよくあります.3,4 痛みが緩和されないと、下垂体副腎系が活性化され、免疫系が抑制され、感染症や創傷治癒不良を引き起こす可能性があります。 5 交感神経の活性化は、心血管系、胃腸系、および腎臓系に悪影響を及ぼし、患者が心虚血などの有害事象を起こしやすくなります.5 さらに、不適切な疼痛管理は生理的および心理的ストレスに関連しており、治療やリハビリテーションに影響を与え、患者の生活の質を低下させる可能性があります.6 非ステロイド性抗炎症薬、ケタミン、亜酸化窒素、アヘン剤などの薬は、救急隊員が急性の痛みを管理するために広く使用されています.7 これらの治療の多くは、管理するために高度な救急医療訓練を必要とし、高価な機器、末梢静脈アクセス、および鎮痛剤の滴定を必要とし、副作用を誘発せずに困難な場合があります。

メトキシフルランは、揮発性麻酔ガスのフッ素化炭化水素グループに属し、意識のある成人患者の外傷に伴う痛みの緊急緩和のためにカナダで最近承認されました。 メトキシフルランは、低用量で鎮痛作用があり、血流に急速に吸収されて鎮痛作用をもたらします.14 この吸入鎮痛薬は、オーストラリアとニュージーランドで 30 年以上にわたり、緊急時に広く使用されてきました。 13 低用量メトキシフルランは、ハンドヘルド吸入器 (緑色のホイッスル型の使い捨てデバイス) を介した 1 回の投与で、メトキシフルラン 99.9% の 3 mL 用量を最大 2 回、鎮痛用量で患者が自己投与します。 8-11 メトキシフルランは、一方向弁を介して吸入器に追加され、ポリプロピレン芯に吸収されます。 訓練を受けた医療従事者の指示に従って、患者は気化した液体をマウスピースから吸い込み、マウスピースに吐き戻します。 吐き出されたメトキシフルランは、吸入器に取り付けられた活性炭 (AC) チャンバーによって捕捉され、環境および職業上の暴露を最小限に抑えます。 より強い鎮痛が必要な場合、患者は AC チャンバーの希釈器の穴を覆うことができます。 In vitro 試験では、Pentrox® 吸入器​​によって送達されるメトキシフルラン濃度は、AC チャンバーの希釈器の穴が閉じているときに 0.7% のピークに達する可能性があり、希釈器の穴が開いているとメトキシフルラン濃度が約 20% 低下することが示されています。 12 6 ～ 10 回の吸入で迅速 (1 分未満)、短期間 (30 ～ 45 分) の鎮痛を提供し 8、救急医療 13 ～ 16 および軽微な外科、放射線、歯科処置で効果的かつ安全であることが示されています。 .9,17

メトキシフルランは、1960 年に吸入麻酔薬として初めて臨床に導入されました。 18 麻酔薬としてのその臨床使用は、1970 年代後半から 1980 年代前半にかけて、より新しい麻酔薬が利用可能になったことと、このフッ素化炭化水素への長期暴露後の用量に関連した腎尿細管損傷の報告により思いとどまらせられました。フッ化物。 7,8,19 これにより、1990 年代にカナダと米国の市場から自発的に撤回される前に、1970 年代後半までに使用が減少し、麻酔の実践から姿を消しました。 7-9 しかし、短期間の鎮痛のための速効性鎮痛薬として低用量で使用するための Penthrox® として入手可能であったオーストラリアとニュージーランドでは、メトキシフルランが中止されることはありませんでした。 実験室および臨床データでのメトキシフルランの鎮痛用量の低下は、腎尿細管損傷のリスク増加を示さなかった.8 1975 年以来、500 万回以上のメトキシフルラン投与量が供給されてきました。 救急車サービス、第一選択の鎮痛剤としての最初の対応者、および結腸内視鏡検査、骨髄生検、創傷包帯の交換などの簡単な外科的処置で使用されます. 実験室での研究といくつかの臨床データから、より低い鎮痛用量のメトキシフルランは、腎尿細管損傷のリスクの増加を示さなかった.20

吸入麻酔薬への暴露は、一般的に最小肺胞濃度 (MAC) を使用して評価されます。 これは、肺胞内の吸入麻酔薬の濃度であり、50% の人が外科的刺激に反応して動かなくなります。 ≤2 MAC 時間で、メトキシフルランは血清フッ化物濃度 ≤40 μmol/L となり、腎毒性とは関係ありません.20 現在の推奨投与量は、3 ml のボトルをメトキシフルラン吸入器に気化させ、3 ml の投与が終了したら、必要に応じてさらに 3 ml を使用することです。 ただし、救急隊員がメトキシフルラン治療を安全に使用できる頻度は確立されていません。 製品モノグラフによると、患者の最大 1 日用量は 6 mL、毎週 15 mL のメトキシフルランです。 8 患者に対するメトキシフルランの治療コースは、3 か月未満の間隔で繰り返されるべきではありません。 低用量のメトキシフルラン鎮痛剤レベルは、現在の治療推奨に従って、0.6 MAC 時間のメトキシフルラン曝露をもたらし、腎毒性の 2.7 ～ 8 倍の腎安全マージンを提供します。 吐き出されたメトキシフルランを捕捉するための活性炭チャンバーにもかかわらず、救急隊員が限られた領域内で吸入鎮痛を受けている患者を監督している場合 (救急車の後部など)、救急隊員がメトキシフルラン蒸気への断続的な暴露を経験する可能性があります。 ACチャンバーの有無にかかわらず、メトキシフルラン吸入器を複数回使用すると、追加のリスクが生じます。 肝酵素、血中尿素窒素、および血清尿酸の上昇は、定期的にメトキシフルラン吸入製品にさらされている医療従事者で報告されています. 8 メトキシフルランへの職業暴露レベルに関する正式な制限は確立されていません。 しかし、15 ppm の最大 8 時間時間加重平均 (TWA) 曝露レベルは、高用量のメトキシフルランを投与された麻酔下の患者からの腎毒性データの外挿に基づいて導き出されました.12 このベンチマークは、0.13 ～ 0.19 のメトキシフルランの臭気閾値を大きく上回っています。 ppm.12 低レベルのメトキシフルラン曝露は、痛みを伴う処置中に Penthrox® 吸入器​​を使用して患者を監督する病院スタッフによって記録されていますが、救急車の狭い閉鎖空間での輸送中にメトキシフルラン蒸気への救急隊員の職業曝露を知らせる研究は不足しています。

研究チームは、この実験室での研究とより大規模な臨床評価に着手することを決定する前に、実現可能性研究を実施しました。 実現可能性調査の間、同意を得た救急隊員がいる実際の環境で職業被ばくが評価されました。 この研究は救急車の呼び出し中に実際に実施されたため、研究ではメトキシフルランがいつ使用されるかを判断できませんでした. したがって、30 のサンプルが救急車に置かれているにもかかわらず、私たちの研究では 7 つのサンプルを分析しました。 2 つはフィールド ブランクです (つまり、 救急救命士のシフト中にメトキシフルランは使用されませんでした）、2つのサンプルは対照であり、開封されることはありませんでしたが、分析は行われました. 残りの 3 つのサンプルでは、​​投与時間は 20 分、16 分、10 分でした。 各サンプラーは 720 分間の暴露時間で評価され、平均濃度は 0.0912 ppm (最小 = 0.0147、最大 0.186 ppm) になりました。 15 ppm (8 TWA) の最大暴露限界 (MEL) を超える暴露は認められませんでした。 フィールド ブランクとコントロールは、分析時に <3ng と記録されました。 これらの調査結果は、2 ppm の上限値を下回る蒸気捕捉レベルを示した他の研究 12 と一致しています。 フランゴス等。限られた救急車内で活性炭チャンバーなしで飛行救急隊員による平均 8 時間 TWA メトキシフルラン暴露は 0.23 ppm であり、15 ppm の MEL をはるかに下回ると報告した。 12 救急車の後部座席のプレホスピタル設定で実施されたこの現実世界の研究では、救急隊員へのメトキシフルラン蒸気曝露が安全レベルをはるかに下回っていることが示されました。 しかし、この暴露と、救急隊員のシフト中に複数回投与されたメトキシフルランの累積リスクを理解するための知識には、まだギャップがあります。

II- 目的 メトキシフルランの職業暴露のリスクは、オンタリオ州保健基準を満たす救急車を使用して、管理された実験室環境で評価されます。 22 これは、救急隊員へのメトキシフルランの職業的暴露のリスクを知らせるだけでなく、1 回のシフト中に救急隊員が異なる患者に複数回投与するリスクを知らせて、患者のケアと評価をサポートするための医療指示書を作成できるようにすることを望んでいます。救急医療の安全をサポートします。

この非臨床実験室制御研究の目的は、15 ppm (8 時間 TWA) の最大暴露限界 (MEL) を考慮して、密閉型救急車の後部座席でのメトキシフルランの職業暴露のリスクを評価することです。複数のイベント。

III- 方法の設計 これは、健康な人間の参加者がメトキシフルランを吸入し、その間に戦略的に配置されたサンプラー (能動的および受動的) を介してメトキシフルランの職業的曝露を測定する、カナダ保健省規制の非臨床的職業的曝露実験室研究である。単一および複数の連続イベントを含む事前設定されたプロトコル。

設定 調査は、省庁が承認した救急車の後部で実施されます。オンタリオ州の陸上救急車および緊急対応基準 (REF) によると、換気システムが環境内の空気を完全に変化させることができる必要があります。車両が静止している状態で、2.5 分ごとに車両を動かします。 換気は、各コンパートメント内で個別に制御する必要があります.22 運転席と患者室のおおよその容積は 15 m3 です。 フロントとリアのコンパートメントは、ドライバー コンパートメントと患者コンパートメントの間の通信ウィンドウを備えた隔壁によって分離されています。

参加者の募集 オタワ病院研究所 (OHRI) のテンプレートを使用して、平易な英語の投稿が作成されます。 オタワ病院 (TOH) の企業ソーシャル メディアを利用し、OHRI のメディア リードと協力して、ポスターやその他の TOH の利用可能な広告を支援し、研究への関心のある参加者を募集します。 これらのデジタル投稿には、関心のある参加者が研究チームに連絡するための電話番号と電子メールが含まれます。 研究チームのメンバーは、関心のある参加者に連絡し、一次審査プロセスを完了し、参加者が研究に参加することに同意します。 OHRIからの標準的な臨床試験のインフォームドコンセントフォームが使用されます。 同意が完了すると、調査チームは参加者に、Microsoft Forms を使用して作成された参加者登録フォームへのリンクを送信して記入します。 研究参加者に関するすべての情報は、最低 15 年間、TOH SharePoint の安全なサーバーに保管され、研究研究チームのメンバーのみがアクセスできます。 参加者が一次審査基準を満たし、同意し、登録フォームに記入すると、二次（実験室）審査プロセスに進みます。

スクリーニング 参加者をスクリーニングするための標準プロトコルが使用されます。 詳細については、フロー図 (付録 1) を参照してください。 吸気容量と予備呼気量は、18 歳以上の男性と 18 歳以上の女性の間で類似しています。 ボランティア登録時の男女均等配分