Studio sull'esposizione professionale non clinica al metossiflurano inalato preospedaliero

Sfondo:

Il dolore è un'emergenza comune responsabile di circa il 40% delle chiamate in ambulanza.1 Il sollievo efficace e sicuro del dolore acuto non è solo un importante problema medico; dal 2004 è considerato un diritto umano fondamentale.2 Tuttavia, è spesso sottotrattato sia in ambito preospedaliero che in pronto soccorso.3,4 Il dolore non alleviato attiva l'asse pituitario-surrenale, che può sopprimere il sistema immunitario e provocare infezioni e scarsa guarigione delle ferite. 5 L'attivazione simpatica può avere effetti negativi sui sistemi cardiovascolare, gastrointestinale e renale, predisponendo i pazienti a eventi avversi come l'ischemia cardiaca.5 Inoltre, una gestione inadeguata del dolore è associata a stress fisiologico e psicologico, che può avere un impatto sulla terapia e sulla riabilitazione, con conseguente diminuzione della qualità della vita del paziente.6 Farmaci come i farmaci antinfiammatori non steroidei, la ketamina, il protossido di azoto e gli oppiacei sono ampiamente utilizzati dai paramedici per gestire il dolore acuto.7 Molti di questi trattamenti richiedono un livello più elevato di formazione paramedica per essere somministrati e richiedono attrezzature costose, accesso endovenoso periferico e titolazione dell'analgesia, che può essere difficile senza provocare effetti collaterali.

Il metossiflurano appartiene al gruppo degli idrocarburi fluorurati dei gas anestetici volatili ed è stato recentemente approvato in Canada per il trattamento di emergenza del dolore associato a traumi in pazienti adulti coscienti. Il metossiflurano ha proprietà analgesiche a basse dosi e viene rapidamente assorbito nel flusso sanguigno per produrre analgesia.14 Questo analgesico inalatorio è stato ampiamente utilizzato in contesti di emergenza in Australia e Nuova Zelanda da oltre 30 anni. 13 Il metossiflurano a basso dosaggio viene autosomministrato dai pazienti in dosi analgesiche, per un massimo di due dosi da 3 mL di metossiflurano al 99,9%, in un'unica somministrazione tramite un inalatore portatile (un dispositivo verde, a forma di fischietto, monouso). 8-11 Il metossiflurano viene aggiunto all'inalatore tramite una valvola unidirezionale e viene assorbito da uno stoppino in polipropilene. Seguendo le istruzioni di un operatore sanitario qualificato, il paziente inala il liquido vaporizzato attraverso il boccaglio ed espira nuovamente nel boccaglio. Il metossiflurano esalato viene catturato da una camera a carbone attivo (AC) montata sull'inalatore per ridurre al minimo l'esposizione ambientale e professionale. Se è necessaria un'analgesia più forte, il paziente può coprire il foro del diluitore sulla camera AC. I test in vitro indicano che le concentrazioni di metossiflurano rilasciate dall'inalatore Penthrox® possono raggiungere un picco dello 0,7% quando il foro del diluitore sulla camera AC è chiuso e le concentrazioni di metossiflurano si riducono di circa il 20% quando il foro del diluitore è aperto. 12 Fornisce sollievo dal dolore rapido (<1 minuto), a breve termine (30-45 minuti) entro sei-dieci inalazioni8 e si è dimostrato efficace e sicuro nelle cure di emergenza13-16 e per procedure chirurgiche, radiologiche e dentistiche minori .9,17

Il metossiflurano è stato introdotto per la prima volta nella pratica clinica come anestetico per inalazione nel 1960. 18 Il suo uso clinico come anestetico è stato scoraggiato tra la fine degli anni '70 e l'inizio degli anni '80 a causa della disponibilità di nuovi agenti anestetici e delle segnalazioni di danno tubulare renale correlato alla dose in seguito all'esposizione prolungata a questo idrocarburo fluorurato, ritenuto essere causato da livelli elevati di sostanze inorganiche fluoruro. 7,8,19 Ciò ha portato al suo uso ridotto e alla scomparsa dalla pratica anestetica alla fine degli anni '70 prima di essere ritirato volontariamente dai mercati in Canada e negli Stati Uniti negli anni '90. 7-9 Tuttavia, il metossiflurano non è mai stato ritirato in Australia e Nuova Zelanda, dove era disponibile come Penthrox® per l'uso a dosi più basse come analgesico ad azione rapida per alleviare il dolore a breve termine. Le dosi analgesiche più basse di metossiflurano nei dati di laboratorio e clinici non hanno indicato un aumento del rischio di danno tubulare renale.8 Dal 1975 sono state fornite oltre cinque milioni di dosi di metossiflurano. Viene utilizzato dai servizi di ambulanza, dai primi soccorritori come agente analgesico di prima linea e in brevi procedure chirurgiche come colonscopie, biopsie del midollo osseo e cambio di medicazioni. Da studi di laboratorio e da alcuni dati clinici, dosi analgesiche inferiori di metossiflurano non indicavano un aumento del rischio di danno tubulare renale.20

L'esposizione agli anestetici inalatori è comunemente valutata utilizzando la concentrazione alveolare minima (MAC). Questa è la concentrazione di anestetico inalato all'interno degli alveoli alla quale il 50% delle persone non si muove in risposta a uno stimolo chirurgico. A ≤2 MAC-ore, il metossiflurano determina una concentrazione di fluoruro sierico ≤40 μmol/L che non è associata a tossicità renale.20 L'attuale raccomandazione di dosaggio è che il flacone da 3 ml viene vaporizzato nell'inalatore di metossiflurano e al termine della dose da 3 ml, se necessario, possono essere utilizzati altri 3 ml. Tuttavia, la frequenza con cui il trattamento con metossiflurano può essere tranquillamente utilizzato dai paramedici non è stata stabilita. Dalla monografia del prodotto, la dose massima giornaliera di un paziente di 6 ml e 15 ml settimanali di metossiflurano. 8 Il ciclo di trattamento con metossiflurano per i pazienti non deve essere ripetuto ad un intervallo inferiore a 3 mesi. 8 Livelli analgesici di metossiflurano a basso dosaggio, in accordo con le attuali raccomandazioni terapeutiche, determinano un'esposizione al metossiflurano di 0,6 MAC-ore, fornendo un margine di sicurezza renale da 2,7 a 8 volte per la tossicità renale. Nonostante la camera a carbone attivo per catturare il metossiflurano esalato, quando i paramedici stanno supervisionando i pazienti che ricevono analgesia inalata all'interno di un'area ristretta (come il retro di un'ambulanza), è possibile che un paramedico possa subire un'esposizione intermittente al vapore di metossiflurano. L'uso multiplo dell'inalatore di metossiflurano, con o senza la camera AC, crea un rischio aggiuntivo. Sono stati segnalati aumenti degli enzimi epatici, dell'azoto ureico nel sangue e dell'acido urico sierico in operatori sanitari regolarmente esposti a prodotti per inalazione di metossiflurano. 8 Non è stato stabilito un limite formale relativo ai livelli di esposizione professionale al metossiflurano. Tuttavia, un livello massimo di esposizione media ponderata nel tempo (TWA) di 8 ore di 15 ppm è stato derivato sulla base dell'estrapolazione dei dati di nefrotossicità da pazienti anestetizzati che ricevevano metossiflurano ad alte dosi.12 Questo parametro di riferimento è ben al di sopra della soglia di odore del metossiflurano di 0,13-0,19 ppm.12 Mentre bassi livelli di esposizione al metossiflurano sono stati documentati dal personale ospedaliero che supervisiona i pazienti che usano gli inalatori Penthrox® durante le procedure dolorose, mancano studi 12,21 per informare sull'esposizione professionale dei paramedici al vapore del metossiflurano durante il trasporto nel piccolo spazio chiuso di un'ambulanza.

Il team di studio ha condotto uno studio di fattibilità prima di decidere di intraprendere questo studio di laboratorio e una valutazione clinica su larga scala. Durante lo studio di fattibilità, l'esposizione professionale è stata valutata in un contesto reale con paramedici autorizzati. Poiché questo studio è stato condotto in modo pragmatico durante le chiamate in ambulanza, lo studio non è stato in grado di determinare quando sarebbe stato utilizzato il metossiflurano. Pertanto, nonostante 30 campioni siano stati collocati in ambulanze, il nostro studio ha analizzato sette campioni. Due erano campi vuoti (ad es. nessun metossiflurano è stato utilizzato durante il turno paramedico) e due campioni erano controlli e non sono mai stati aperti ma sono stati sottoposti ad analisi. Per i restanti tre campioni, il tempo di somministrazione è stato di 20 minuti, 16 minuti e 10 minuti. Ogni campionatore è stato valutato su un periodo di esposizione di 720 minuti risultando in una concentrazione media di 0,0912 ppm (minimo=0,0147 e massimo 0,186 ppm). Non sono state rilevate esposizioni superiori al limite massimo di esposizione (MEL) di 15 ppm (8 TWA). I campi vuoti così come i controlli registrati <3ng quando analizzati. Questi risultati sono coerenti con altri studi12 che hanno mostrato livelli di cattura del vapore al di sotto del limite massimo di 2 ppm. Frangos et al. ha riferito che un'esposizione media al metossiflurano TWA di 8 ore da parte dei paramedici di volo era di 0,23 ppm senza la camera a carbone attivo all'interno di un'ambulanza confinata e ben al di sotto del MEL di 15 ppm. 12 Questo studio del mondo reale, condotto in ambiente preospedaliero sul retro di un'ambulanza, ha mostrato livelli ben al di sotto di quelli sicuri di esposizione al vapore di metossiflurano da parte dei paramedici. Tuttavia, c'è ancora una lacuna nella conoscenza sulla comprensione di questa esposizione e del rischio cumulativo di metossiflurano somministrato più volte durante il turno di un paramedico.

II- OBIETTIVI Il rischio di esposizione professionale al metossiflurano sarà valutato in un ambiente di laboratorio controllato, utilizzando un'ambulanza che soddisfi gli standard del Ministero della Salute dell'Ontario. 22 Ciò informerà il rischio di esposizione professionale di metossiflurano ai paramedici, nonché, sperando di informare il rischio di somministrazioni multiple da parte di paramedici a diversi pazienti durante un singolo turno, per garantire che possa essere creata una direttiva medica per supportare la cura del paziente e valutare e supportare la sicurezza dei paramedici.

Lo scopo di questo studio non clinico controllato in laboratorio è valutare il rischio, considerando un limite massimo di esposizione (MEL) di 15 ppm (8 ore TWA), di esposizione professionale di metossiflurano nella parte posteriore di un'ambulanza chiusa con singolo e molteplici eventi.

III- Progettazione dei metodi Questa è una fase diversa, regolamentata da Health Canada, studio di laboratorio non clinico sull'esposizione professionale, in cui partecipanti umani sani inaleranno metossiflurano e durante il quale l'esposizione professionale di metossiflurano sarà misurata tramite campionatori posizionati strategicamente (attivi e passivi) secondo un protocollo preimpostato, inclusi eventi singoli e multipli consecutivi.

Ambiente Lo studio sarà condotto sul retro di un'ambulanza approvata dal ministero dove, secondo l'Ontario Provincial Land Ambulance & Emergency Response Standard, (REF) richiede che i sistemi di ventilazione siano in grado di fornire un ricambio completo dell'aria ambiente all'interno il veicolo ogni 2,5 minuti a veicolo fermo. La ventilazione deve essere controllata separatamente all'interno di ciascun compartimento.22 Il volume approssimativo in metri cubi nel vano conducente e paziente è di 15 m3. Il vano anteriore e quello posteriore sono separati da una paratia con finestra di comunicazione tra vano conducente e vano paziente.

Reclutamento dei partecipanti Verrà sviluppato un messaggio in lingua semplice (laica) in inglese, utilizzando un modello dell'Ottawa Hospital Research Institute (OHRI). I social media aziendali dell'Ottawa Hospital (TOH) e il lavoro con i media dell'OHRI portano ad assistere con poster e altre pubblicità TOH disponibili per reclutare partecipanti interessati allo studio. Questi post digitali avranno un numero di telefono e un'e-mail per consentire ai partecipanti interessati di contattare il gruppo di ricerca. Un membro del team di ricerca contatterà il partecipante interessato e completerà il processo di screening primario e acconsentirà al partecipante a partecipare allo studio. Verrà utilizzato un modulo di consenso informato standard per la sperimentazione clinica dell'OHRI. Una volta completato il consenso, il team di ricerca invierà al partecipante un collegamento a un modulo di iscrizione del partecipante, sviluppato utilizzando Microsoft Forms, da completare. Tutte le informazioni relative ai partecipanti allo studio saranno conservate su un server sicuro su TOH SharePoint per un minimo di 15 anni, accessibile solo ai membri del team di studio di ricerca. Se il partecipante soddisfa i criteri di screening primario, ha acconsentito e ha completato il modulo di iscrizione, passerà al processo di screening secondario (di laboratorio).

Screening Verrà utilizzato un protocollo standard per lo screening dei partecipanti. Vedere il diagramma di flusso (appendice 1) per i dettagli. La capacità inspiratoria e i volumi di riserva espiratoria sono simili tra i maschi di età ≥18 similmente tra le femmine ≥18.23 Pertanto, l'età non è considerata una distorsione o un impatto sui risultati dello studio. Equa distribuzione tra i sessi al momento dell'arruolamento dei volontari.