Prehospital studie av inhalerad metoxifluran, icke-klinisk yrkesexponering

Bakgrund:

Smärta är en vanlig nödsituation som är ansvarig för cirka 40 % av ambulanssamtal.1 Effektiv och säker lindring av akut smärta är inte bara ett viktigt medicinskt problem; sedan 2004 har det ansetts vara en grundläggande mänsklig rättighet.2 Ändå är det ofta underbehandlat i både prehospitala och akutmottagningar (ED).3,4 Olindrad smärta aktiverar hypofys-binjureaxeln, vilket kan hämma immunförsvaret och resultera i infektion och dålig sårläkning. 5 Sympatisk aktivering kan ha negativa effekter på kardiovaskulära, gastrointestinala och njursystem, vilket gör patienterna predisponerade för biverkningar som hjärtischemi.5 Dessutom är otillräcklig smärtbehandling förknippad med fysiologisk och psykologisk stress, vilket kan påverka terapi och rehabilitering, vilket resulterar i försämrad livskvalitet för patienten.6 Läkemedel som icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, ketamin, dikväveoxid och opiater används i stor utsträckning för att hantera akut smärta av ambulanspersonal.7 Många av dessa behandlingar kräver högre nivå av paramedicinsk utbildning för att administrera, och kräver dyr utrustning, perifer intravenös åtkomst och titrering av analgesi, vilket kan vara svårt utan att framkalla biverkningar.

Metoxifluran tillhör gruppen fluorerade kolväten av flyktiga anestesigaser och godkändes nyligen i Kanada för akut lindring av smärta i samband med trauma hos vuxna patienter som är vid medvetande. Metoxifluran har smärtstillande egenskaper vid låga doser och absorberas snabbt i blodomloppet för att producera smärtlindring.14 Detta inhalationsanalgetikum har använts flitigt i nödsituationer i Australien och Nya Zeeland i över 30 år. 13 Lågdos metoxifluran administreras själv av patienter i analgetiska doser, med maximalt två 3 ml doser av metoxifluran 99,9 %, i en engångsadministrering via en handhållen inhalator (en grön, visselformad engångsenhet). 8-11 Metoxifluran tillsätts inhalatorn via en envägsventil och absorberas av en polypropenveke. Efter instruktioner från en utbildad vårdgivare, andas patienten in den förångade vätskan genom munstycket och andas tillbaka in i munstycket. Utandad metoxifluran fångas upp av en kammare med aktivt kol (AC) monterad på inhalatorn för att minimera miljö- och yrkesexponering. Om starkare analgesi krävs kan patienten täcka spädningshålet på AC-kammaren. In vitro-testning indikerar att metoxiflurankoncentrationer som levereras av Penthrox®-inhalatorn kan nå en topp på 0,7 % när spädningshålet på AC-kammaren är stängt, och metoxiflurankoncentrationerna minskas med cirka 20 % när spädningshålet är öppet. 12 Den ger snabb (<1 minut), kortvarig (30-45 minuter) smärtlindring inom sex till tio inhalationer8 och har visat sig vara effektiv och säker vid akutvård13-16 och för mindre kirurgiska, radiologiska och dentala ingrepp .9,17

Metoxifluran introducerades först i klinisk praxis som inhalationsbedövningsmedel 1960. 18 Dess kliniska användning som bedövningsmedel avråddes i slutet av 1970-talet till början av 1980-talet på grund av tillgången på nyare anestesimedel och rapporter om dosrelaterad skada på njurrören efter långvarig exponering för detta fluorerade kolväte, som tros vara orsakad av förhöjda nivåer av oorganiska ämnen. fluorid. 7,8,19 Detta ledde till minskad användning och försvinnande från anestesipraktik i slutet av 1970-talet innan det frivilligt drogs tillbaka från marknaderna i Kanada och USA på 1990-talet. 7-9 Metoxifluran drogs dock aldrig tillbaka i Australien och Nya Zeeland där det har funnits tillgängligt som Penthrox® för användning i lägre doser som ett snabbt verkande smärtstillande medel för kortvarig smärtlindring. De lägre analgetiska doserna av metoxifluran i laboratorie- och kliniska data indikerade ingen ökad risk för njurtubulär skada.8 Sedan 1975 har över fem miljoner doser metoxifluran tillförts. Det används av ambulanstjänster, förstahandspersonal som ett förstahands smärtstillande medel och i korta kirurgiska ingrepp som koloskopier, benmärgsbiopsier och byte av sårförband. Från laboratoriestudier och vissa kliniska data indikerade lägre analgetiska doser av metoxifluran ingen ökad risk för njurtubulär skada.20

Exponering för inhalerade anestetika bedöms vanligtvis med den lägsta alveolära koncentrationen (MAC). Detta är koncentrationen av inhalerat bedövningsmedel i alveolerna där 50 % av människorna inte rör sig som svar på en kirurgisk stimulans. Vid ≤2 MAC-timmar resulterar metoxifluran i serumfluoridkoncentration ≤40 μmol/L, vilket inte är associerat med njurtoxicitet.20 Den nuvarande doseringsrekommendationen är att 3 ml flaska förångas in i metoxifluraninhalatorn och efter avslutad 3 ml dos kan ytterligare 3 ml användas, om det behövs. Frekvensen vid vilken metoxifluranbehandling kan användas säkert av ambulanspersonal är dock inte fastställd. Från produktmonografin, en patients maximala dagliga dos på 6 ml och veckovis 15 ml metoxifluran. 8 Behandlingskuren med metoxifluran för patienter bör inte upprepas med ett intervall på mindre än 3 månader. 8 Analgetiska nivåer av metoxifluran i låga doser, i enlighet med gällande behandlingsrekommendationer, resulterar i metoxifluranexponering på 0,6 MAC-timmar, vilket ger en 2,7 till 8-faldig renal säkerhetsmarginal för njurtoxicitet. Trots den aktiverade kolkammaren för att fånga upp utandad metoxifluran, när ambulanspersonal övervakar patienter som får inhalerad analgesi inom ett begränsat område (som baksidan av en ambulans), är det möjligt att en ambulansläkare kan uppleva intermittent exponering för metoxifluranånga. Flera användningar av metoxifluraninhalatorn, med eller utan AC-kammaren, skapar ytterligare risker. Förhöjda leverenzymer, blodureakväve och serumurinsyra har rapporterats hos vårdpersonal som regelbundet exponerats för inhalationsprodukter med metoxifluran. 8 En formell gräns för nivåer av yrkesmässig exponering för metoxifluran har inte fastställts. En maximal 8-timmars tidsvägd genomsnittlig exponeringsnivå (TWA) på 15 ppm härleddes dock baserat på extrapolering av nefrotoxicitetsdata från sövda patienter som fick högdos metoxifluran.12 Detta riktmärke ligger långt över metoxifluranlukttröskeln på 0,13-0,19 ppm.12 Medan låga nivåer av exponering för metoxifluran har dokumenterats av sjukhuspersonal som övervakar patienter som använder Penthrox®-inhalatorer under smärtsamma ingrepp, saknas 12,21 studier för att informera ambulanspersonals yrkesexponering för metoxifluranånga under transport i det lilla, slutna utrymmet i en ambulans.

Studiegruppen genomförde en förstudie innan de beslutade sig för att påbörja denna laboratoriestudie och en större klinisk utvärdering. Under förstudien bedömdes yrkesmässig exponering i en verklig miljö med samtycke av ambulanspersonal. Eftersom denna studie genomfördes pragmatiskt under ambulanssamtal kunde studien inte avgöra när metoxifluran skulle användas. Därför, trots att 30 prover placerades i ambulanser, analyserade vår studie sju prover. Två var tomma fält (dvs. inget metoxifluran användes under ambulansskiftet) och två prover var kontroller och var aldrig öppna utan genomgick analys. För de återstående tre proverna var administreringstiden 20 minuter, 16 minuter och 10 minuter. Varje provtagare utvärderades på en 720 minuters exponeringsperiod vilket resulterade i en medelkoncentration på 0,0912 ppm (minimum=0,0147 och maximalt 0,186 ppm). Inga exponeringar över den maximala exponeringsgränsen (MEL) på 15 ppm (8 TWA) noterades. De tomma fälten såväl som kontrollerna registrerade <3ng när de analyserades. Dessa fynd överensstämmer med andra studier12 som visade nivåer av ångavskiljning under takets gräns på 2 ppm. Frangos et al. rapporterade en genomsnittlig 8-timmars TWA-exponering för metoxifluran av flygsjukvårdare till 0,23 ppm utan det aktiverade kolkammaren i en instängd ambulans och långt under MEL på 15 ppm. 12 Denna verkliga studie, utförd i prehospitala miljöer bakom en ambulans, visade långt under säkra nivåer av metoxifluranångexponering för ambulanspersonal. Det finns dock fortfarande en lucka i kunskap om att förstå denna exponering och den kumulativa risken för metoxifluran som administreras flera gånger under ett sjukvårdsskifte.

II- MÅL Risken för yrkesmässig exponering av metoxifluran kommer att utvärderas i en kontrollerad laboratoriemiljö med hjälp av en ambulans som uppfyller Ontario Ministry of Health Standards. 22 Detta kommer att informera om risken för yrkesmässig exponering av metoxifluran för ambulanspersonal, liksom, i hopp om att informera om risken för flera administreringar av ambulanspersonal till olika patienter under ett enda skift, för att säkerställa att ett medicinskt direktiv kan skapas för att stödja patientvård och utvärdera och stödja paramedicinsk säkerhet.

Syftet med denna icke-kliniska laboratoriekontrollerade studie är att utvärdera risken, med hänsyn till ett maximalt exponeringsgränsvärde (MEL) på 15 ppm (8-timmars TWA), för yrkesmässig exponering av metoxifluran i baksidan av en sluten ambulans med singel- och flera händelser.

III- METODER Design Detta är en fas annan, Health Canada-reglerad, icke-klinisk laboratoriestudie för yrkesexponering, där friska mänskliga deltagare kommer att andas in metoxifluran och under vilken yrkesexponering av metoxifluran kommer att mätas via strategiskt placerade provtagare (aktiva och passiva) enligt ett förinställt protokoll, inklusive enstaka och flera på varandra följande händelser.

Inställning Studien kommer att utföras på baksidan av en ministerium godkänd ambulans där den, enligt Ontario Provincial Land Ambulance & Emergency Response Standard, (REF) kräver att ventilationssystemen kan ge en fullständig förändring av den omgivande luften inom fordonet var 2,5 minut med fordonet statiskt. Ventilationen ska styras separat inom varje fack.22 Den ungefärliga kubikmetervolymen i förar- och patientutrymmet är 15 m3. Det främre och bakre utrymmet är åtskilda av ett skott med ett kommunikationsfönster mellan förarutrymmet och patientutrymmet.

Rekrytering av deltagare Ett inlägg på engelska kommer att utvecklas med en mall från Ottawa Hospital Research Institute (OHRI). Ottawa Hospital (TOH) företags sociala medier och arbete med OHRI:s media leder till att hjälpa till med affischer och annan tillgänglig TOH-reklam för att rekrytera intresserade deltagare till studien. Dessa digitala inlägg kommer att ha ett telefonnummer och e-post så att intresserade deltagare kan kontakta forskargruppen. En forskargruppsmedlem kommer att kontakta den intresserade deltagaren och slutföra den primära screeningprocessen och samtycka till att deltagaren deltar i studien. Ett standardformulär för informerat samtycke från OHRI kommer att användas. När samtycket är klart skickar forskargruppen deltagaren en länk till ett anmälningsformulär för deltagare, utvecklat med hjälp av Microsoft Forms, att fylla i. All information om studiedeltagare kommer att förvaras på en säker server på TOH SharePoint i minst 15 år, endast tillgänglig för forskningsteamets medlemmar. Om deltagaren uppfyller de primära screeningskriterierna, har samtyckt och har fyllt i anmälningsformuläret, kommer de att gå vidare till den sekundära (laboratorie-) screeningprocessen.

Screening Ett standardprotokoll för screening av deltagarna kommer att användas. Se flödesdiagram (bilaga 1) för detaljer. Inspirationskapacitet och expiratoriska reservvolymer är likartade bland män i åldrarna ≥18 på liknande sätt bland kvinnor ≥18.23 Därför anses ålder inte vara fördomsfulla eller påverka studieresultat. Jämn fördelning mellan könen vid inskrivning av volontärer.