Preziekenhuis geïnhaleerd methoxyfluraan niet-klinisch onderzoek naar beroepsmatige blootstelling

Achtergrond:

Pijn is een veel voorkomende noodsituatie die verantwoordelijk is voor ongeveer 40% van de ambulanceoproepen.1 Effectieve en veilige verlichting van acute pijn is niet alleen een belangrijk medisch probleem; sinds 2004 wordt het beschouwd als een fundamenteel mensenrecht.2 Toch wordt het vaak onderbehandeld in zowel de preklinische als de afdeling spoedeisende hulp (SEH).3,4 Onverlichte pijn activeert de hypofyse-bijnieras, die het immuunsysteem kan onderdrukken en kan leiden tot infectie en slechte wondgenezing. 5 Sympathische activatie kan negatieve effecten hebben op het cardiovasculaire, gastro-intestinale en renale systeem, waardoor patiënten vatbaar worden voor bijwerkingen zoals cardiale ischemie.5 Bovendien wordt ontoereikende pijnbeheersing in verband gebracht met fysiologische en psychologische stress, wat van invloed kan zijn op therapie en revalidatie, met als gevolg een verminderde kwaliteit van leven van de patiënt.6 Geneesmiddelen zoals niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, ketamine, lachgas en opiaten worden veel gebruikt door paramedici om acute pijn te behandelen.7 Veel van deze behandelingen vereisen een hoger niveau van paramedische training om toe te dienen, en vereisen dure apparatuur, perifere intraveneuze toegang en titratie van analgesie, wat moeilijk kan zijn zonder bijwerkingen te veroorzaken.

Methoxyfluraan behoort tot de gefluoreerde koolwaterstofgroep van vluchtige anesthetische gassen en is onlangs in Canada goedgekeurd voor noodverlichting van pijn in verband met trauma bij volwassen patiënten die bij bewustzijn zijn. Methoxyfluraan heeft analgetische eigenschappen bij lage doses en wordt snel in de bloedbaan opgenomen om analgesie te produceren.14 Dit inhalatie-analgeticum wordt al meer dan 30 jaar op grote schaal gebruikt in noodsituaties in Australië en Nieuw-Zeeland. 13 Lage dosis methoxyfluraan wordt door patiënten zelf toegediend in analgetische doses, met een maximum van twee doses van 3 ml methoxyfluraan 99,9%, in een enkele toediening via een draagbare inhalator (een groen, fluitvormig apparaat voor eenmalig gebruik). 8-11 Methoxyfluraan wordt via een eenrichtingsventiel aan de inhalator toegevoegd en wordt geabsorbeerd door een polypropyleen lont. Na instructie van een getrainde zorgverlener inhaleert de patiënt de verdampte vloeistof door het mondstuk en ademt hij weer uit in het mondstuk. Uitgeademd methoxyfluraan wordt opgevangen door een kamer met geactiveerde koolstof (AC) die op de inhalator is gemonteerd om blootstelling vanuit het milieu en tijdens het werk tot een minimum te beperken. Als sterkere analgesie nodig is, kan de patiënt het verdunningsgat op de AC-kamer bedekken. Uit in-vitrotesten blijkt dat de methoxyfluraanconcentraties die door de Penthrox®-inhalator worden afgegeven, een piek van 0,7% kunnen bereiken wanneer het verdunningsgat op de AC-kamer gesloten is, en dat de methoxyfluraanconcentraties met ongeveer 20% worden verlaagd wanneer het verdunningsgat open is. 12 Het geeft een snelle (<1 minuut), kortdurende (30-45 minuten) pijnverlichting binnen zes tot tien inhalaties8 en het is bewezen dat het effectief en veilig is bij spoedeisende hulp13-16 en bij kleine chirurgische, radiologische en tandheelkundige ingrepen .9,17

Methoxyfluraan werd in 1960 voor het eerst geïntroduceerd in de klinische praktijk als inhalatie-anesthesie. 18 Het klinische gebruik ervan als anestheticum werd eind jaren 70 tot begin jaren 80 ontmoedigd vanwege de beschikbaarheid van nieuwere anesthetica en meldingen van dosisgerelateerde schade aan de niertubuli na langdurige blootstelling aan deze gefluoreerde koolwaterstof, vermoedelijk veroorzaakt door verhoogde niveaus van anorganische stoffen. fluoride. 7,8,19 Dit leidde tot een verminderd gebruik en verdwijning uit de anesthesiepraktijk tegen het einde van de jaren zeventig, voordat het in de jaren negentig vrijwillig van de markt werd gehaald in Canada en de Verenigde Staten. 7-9 Methoxyfluraan is echter nooit uit de handel genomen in Australië en Nieuw-Zeeland, waar het beschikbaar was als Penthrox® voor gebruik in lagere doses als een snelwerkend analgeticum voor pijnverlichting op korte termijn. De lagere analgetische doseringen van methoxyfluraan in laboratorium- en klinische gegevens duidden niet op een verhoogd risico op beschadiging van de niertubuli.8 Sinds 1975 zijn er meer dan vijf miljoen doses methoxyfluraan geleverd. Het wordt gebruikt door ambulancediensten, eerstehulpverleners als eerstelijns pijnstiller en bij kortdurende chirurgische ingrepen zoals colonoscopieën, beenmergbiopten en het verwisselen van wondverbanden. Uit laboratoriumonderzoeken en enkele klinische gegevens blijkt dat lagere analgetische doseringen van methoxyfluraan geen verhoogd risico op beschadiging van de niertubuli aangeven.20

Blootstelling aan geïnhaleerde anesthetica wordt gewoonlijk beoordeeld aan de hand van de minimale alveolaire concentratie (MAC). Dit is de concentratie van geïnhaleerd anestheticum in de longblaasjes waarbij 50% van de mensen niet beweegt als reactie op een chirurgische stimulus. Bij ≤2 MAC-uur resulteert methoxyfluraan in een serumfluorideconcentratie van ≤40 μmol/L, wat niet geassocieerd is met niertoxiciteit.20 De huidige doseringsaanbeveling is dat een fles van 3 ml wordt verdampt in de methoxyfluraan-inhalator en na voltooiing van de dosis van 3 ml kan indien nodig nog eens 3 ml worden gebruikt. De frequentie waarmee behandeling met methoxyfluraan veilig door paramedici kan worden gebruikt, is echter niet vastgesteld. Uit de productmonografie, de maximale dagelijkse dosis van een patiënt van 6 ml en wekelijks 15 ml methoxyfluraan. 8 De behandelingskuur met methoxyfluraan voor patiënten mag niet worden herhaald met een interval van minder dan 3 maanden. 8 Lage doses methoxyfluraan-analgetica, in overeenstemming met de huidige behandelingsaanbevelingen, resulteren in een blootstelling aan methoxyfluraan van 0,6 MAC-uur, wat een 2,7 tot 8-voudige veiligheidsmarge voor niertoxiciteit oplevert. Ondanks de actieve koolstofkamer om het uitgeademde methoxyfluraan op te vangen, is het mogelijk dat een paramedicus af en toe wordt blootgesteld aan methoxyfluraandamp wanneer paramedici toezicht houden op patiënten die geïnhaleerde analgesie krijgen in een afgesloten ruimte (zoals de achterkant van een ambulance). Meervoudig gebruik van de methoxyfluraan-inhalator, met of zonder de AC-kamer, vormt een extra risico. Verhoging van leverenzymen, bloedureumstikstof en serumurinezuur zijn gemeld bij beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die regelmatig werden blootgesteld aan methoxyfluraan-inhalatieproducten. 8 Er is geen formele limiet vastgesteld voor de niveaus van beroepsmatige blootstelling aan methoxyfluraan. Er werd echter een maximaal 8-uurs tijdgewogen gemiddelde (TWA) blootstellingsniveau van 15 ppm afgeleid op basis van extrapolatie van nefrotoxiciteitsgegevens van verdoofde patiënten die een hoge dosis methoxyfluraan kregen.12 Deze benchmark ligt ruim boven de methoxyfluraangeurdrempel van 0,13-0,19 ppm.12 Hoewel lage niveaus van blootstelling aan methoxyfluraan zijn gedocumenteerd door ziekenhuispersoneel dat toezicht houdt op patiënten die Penthrox®-inhalatoren gebruiken tijdens pijnlijke procedures, ontbreken 12,21 onderzoeken om de beroepsmatige blootstelling van paramedici aan methoxyfluraandamp tijdens transport in de kleine, afgesloten ruimte van een ambulance te informeren.

Het onderzoeksteam voerde een haalbaarheidsstudie uit alvorens te besluiten om aan deze laboratoriumstudie en een grootschaligere klinische evaluatie te beginnen. Tijdens de haalbaarheidsstudie werd beroepsmatige blootstelling beoordeeld in een reële setting met toestemming van paramedici. Aangezien deze studie pragmatisch werd uitgevoerd tijdens ambulanceoproepen, kon de studie niet bepalen wanneer methoxyfluraan zou worden gebruikt. Daarom analyseerde ons onderzoek, ondanks dat er 30 monsters in ambulances waren geplaatst, zeven monsters. Twee waren veldblanco's (d.w.z. er werd geen methoxyfluraan gebruikt tijdens de paramedische dienst) en twee monsters waren controles en waren nooit open maar werden geanalyseerd. Voor de resterende drie monsters was de toedieningstijd 20 minuten, 16 minuten en 10 minuten. Elke sampler werd beoordeeld op een blootstellingsperiode van 720 minuten, resulterend in een gemiddelde concentratie van 0,0912 ppm (minimum=0,0147 en maximum 0,186 ppm). Er werden geen blootstellingen boven de maximale blootstellingslimiet (MEL) van 15 ppm (8 TWA) genoteerd. De veldblanco's en de controles registreerden <3ng bij analyse. Deze bevindingen komen overeen met andere onderzoeken12 die niveaus van dampafvang onder de plafondlimiet van 2 ppm lieten zien. Frangos et al. rapporteerde een gemiddelde TWA-blootstelling van methoxyfluraan gedurende 8 uur door vluchtparamedici van 0,23 ppm zonder de actieve-koolkamer in een besloten ambulance en ruim onder de MEL van 15 ppm. 12 Dit real-world onderzoek, uitgevoerd in de preklinische setting achter in een ambulance, toonde aan dat ver onder de veilige niveaus van blootstelling aan methoxyfluraandamp voor paramedici lag. Er is echter nog steeds een hiaat in de kennis over het begrijpen van deze blootstelling en het cumulatieve risico van methoxyfluraan dat meerdere keren wordt toegediend tijdens de dienst van een paramedicus.

II- DOELSTELLINGEN Het risico van beroepsmatige blootstelling aan methoxyfluraan zal worden geëvalueerd in een gecontroleerde laboratoriumomgeving, met behulp van een ambulance die voldoet aan de Ontario Ministry of Health Standards. 22 Dit zal informatie geven over het risico van beroepsmatige blootstelling van methoxyfluraan aan paramedici, en, in de hoop het risico te informeren van meerdere toedieningen door paramedici aan verschillende patiënten tijdens een enkele dienst, om ervoor te zorgen dat er een medische richtlijn kan worden opgesteld ter ondersteuning van patiëntenzorg en evaluatie en paramedische veiligheid ondersteunen.

Het doel van dit niet-klinische, laboratoriumgecontroleerde onderzoek is het evalueren van het risico, rekening houdend met een maximale blootstellingslimiet (MEL) van 15 ppm (8 uur TWA), van beroepsmatige blootstelling aan methoxyfluraan achterin een gesloten ambulance met enkele en meerdere evenementen.

III- METHODEN Opzet Dit is een andere fase, door Health Canada gereguleerd, niet-klinisch laboratoriumonderzoek naar beroepsmatige blootstelling, waarbij gezonde menselijke deelnemers methoxyfluraan zullen inademen en waarbij beroepsmatige blootstelling aan methoxyfluraan zal worden gemeten via strategisch geplaatste samplers (actief en passief) volgens een vooraf ingesteld protocol, inclusief enkele en meerdere opeenvolgende gebeurtenissen.

Omgeving Het onderzoek wordt uitgevoerd achterin een door het ministerie goedgekeurde ambulance, waar het volgens de Ontario Provincial Land Ambulance & Emergency Response Standard (REF) vereist dat het (de) ventilatiesysteem(en) in staat zijn om een ​​volledige verandering van de omgevingslucht binnen het voertuig elke 2,5 minuut bij stilstaand voertuig. De ventilatie moet binnen elk compartiment afzonderlijk worden geregeld.22 Het geschatte volume van de kubieke meter in het chauffeurs- en patiëntencompartiment is 15 m3. Het voorste en achterste compartiment zijn gescheiden door een schot met een communicatievenster tussen het chauffeurscompartiment en het patiëntencompartiment.

Werving van deelnemers Er zal een bericht in gewone (leken)taal in het Engels worden ontwikkeld, gebruikmakend van een sjabloon van het Ottawa Hospital Research Institute (OHRI). De sociale media van het Ottawa Hospital (TOH) en het werken met OHRI's media leiden om te helpen met posters en andere beschikbare TOH-advertenties om geïnteresseerde deelnemers voor het onderzoek te werven. Deze digitale berichten hebben een telefoonnummer en e-mailadres zodat geïnteresseerde deelnemers contact kunnen opnemen met het onderzoeksteam. Een lid van het onderzoeksteam zal contact opnemen met de geïnteresseerde deelnemer en het primaire screeningproces voltooien en de deelnemer toestemming geven om deel te nemen aan het onderzoek. Er zal een standaard formulier voor geïnformeerde toestemming voor klinische proeven van OHRI worden gebruikt. Zodra de toestemming is verkregen, stuurt het onderzoeksteam de deelnemer een link naar een inschrijvingsformulier voor deelnemers, ontwikkeld met behulp van Microsoft Forms, om in te vullen. Alle informatie over studiedeelnemers wordt minimaal 15 jaar bewaard op een beveiligde server op de TOH SharePoint, alleen toegankelijk voor de leden van het onderzoeksteam. Als de deelnemer aan de primaire screeningcriteria voldoet, toestemming heeft gegeven en het inschrijfformulier heeft ingevuld, gaat hij door naar de secundaire (laboratorium)screening.

Screening Voor de screening van de deelnemers wordt een standaardprotocol gehanteerd. Zie stroomschema (bijlage 1) voor details. De inspiratoire capaciteit en expiratoire reservevolumes zijn vergelijkbaar bij mannen van ≥ 18 jaar en evenzo bij vrouwen ≥ 18.23 Daarom wordt leeftijd niet beschouwd als vertekening of invloed op onderzoeksresultaten. Gelijke verdeling over geslachten bij het inschrijven van vrijwilligers.