院前吸入甲氧氟醚非临床职业暴露研究

背景：

疼痛是一种常见的紧急情况，大约 40% 的救护车呼叫都是由疼痛引起的。1 有效和安全地缓解急性疼痛不仅是一个重要的医学问题，也是一个重要的医疗问题。自 2004 年以来，它一直被视为一项基本人权。 2 然而，在院前和急诊科 (ED) 环境中，它往往治疗不足。 3,4 无法缓解的疼痛会激活垂体-肾上腺轴，从而抑制免疫系统并导致感染和伤口愈合不良。 5 交感神经激活会对心血管、胃肠道和肾脏系统产生负面影响，使患者容易发生心脏缺血等不良事件。 5 此外，疼痛管理不当与生理和心理压力有关，这会影响治疗和康复，导致患者生活质量下降。 6 非甾体抗炎药、氯胺酮、一氧化二氮和阿片类药物等药物被护理人员广泛用于治疗急性疼痛。 7 许多这些治疗需要更高水平的护理人员培训才能实施，并且需要昂贵的设备、外周静脉通路和镇痛滴定，这在不引起副作用的情况下可能很困难。

甲氧氟烷属于挥发性麻醉气体的氟化烃类，最近在加拿大被批准用于紧急缓解清醒成年患者因外伤引起的疼痛。 甲氧氟烷在低剂量时具有镇痛作用，可迅速吸收到血流中产生镇痛作用。 14 这种吸入镇痛药已在澳大利亚和新西兰的紧急情况下广泛使用了 30 多年。 13 低剂量甲氧氟烷由患者自行给药，剂量为 99.9%，最多两次 3 mL 甲氧氟烷，通过手持式吸入器（绿色、哨形、一次性装置）单次给药。 8-11 甲氧氟烷通过单向阀添加到吸入器中，并被聚丙烯灯芯吸收。 按照训练有素的医疗保健提供者的指示，患者通过吸嘴吸入蒸发的液体，然后呼气回到吸嘴中。 呼出的甲氧氟醚由安装在吸入器上的活性炭 (AC) 室捕获，以尽量减少环境和职业暴露。 如果需要更强的镇痛，患者可以盖住 AC 室上的稀释器孔。 体外测试表明，当 AC 室上的稀释孔关闭时，Penthrox® 吸入器​​输送的甲氧氟烷浓度可达到 0.7% 的峰值，而当稀释孔打开时，甲氧氟烷浓度降低约 20%。 12 它在 6 到 10 次吸入中提供快速（<1 分钟）、短期（30-45 分钟）镇痛8，并且已被证明在紧急护理 13-16 以及小型外科手术、放射学和牙科手术中是有效和安全的.9,17

甲氧氟醚于 1960 年首次作为吸入麻醉剂引入临床实践。 18 在 20 世纪 70 年代后期至 80 年代初期，由于新型麻醉剂的可用性以及长期接触这种氟化烃后出现与剂量相关的肾小管损伤的报道，人们不鼓励将其用作麻醉剂，这被认为是由无机物浓度升高引起的氟化物。 7,8,19 这导致其在 1970 年代后期减少使用并从麻醉实践中消失，然后在 1990 年代自愿退出加拿大和美国市场。 7-9 然而，甲氧氟醚从未在澳大利亚和新西兰被撤回，在这些国家，甲氧氟烷已作为 Penthrox® 以较低剂量用作短期镇痛的速效镇痛剂。 实验室和临床数据中较低的甲​​氧氟烷镇痛剂量表明肾小管损伤的风险没有增加。 8 自 1975 年以来，已供应了超过 500 万剂甲氧氟醚。 它被救护车服务、急救人员用作一线镇痛剂，并用于结肠镜检查、骨髓活检和更换伤口敷料等简短的外科手术。 从实验室研究和一些临床数据来看，较低剂量的甲氧氟烷镇痛剂表明肾小管损伤的风险没有增加。 20

通常使用最小肺泡浓度 (MAC) 评估吸入麻醉剂的暴露情况。 这是吸入麻醉剂在肺泡内的浓度，在该浓度下，50% 的人不会因手术刺激而移动。 在 ≤ 2 MAC 小时时，甲氧氟烷导致血清氟化物浓度 ≤ 40 μmol/L，这与肾毒性无关。 20 目前的剂量建议是将 3 毫升瓶蒸发到甲氧氟醚吸入器中，并在完成 3 毫升剂量后，如果需要，可以使用另外 3 毫升。 然而，护理人员可以安全使用甲氧氟烷治疗的频率尚未确定。 从产品专着来看，患者的最大日剂量为 6 mL 和每周 15 mL 的甲氧氟醚。 8 甲氧氟醚对患者的疗程间隔不得少于3个月。 8 根据目前的治疗建议，低剂量甲氧氟烷镇痛水平导致甲氧氟烷暴露量为 0.6 MAC 小时，为肾毒性提供 2.7 至 8 倍的肾脏安全边际。 尽管活性炭室可以捕获呼出的甲氧氟醚，但当护理人员在密闭区域（如救护车后部）监督接受吸入镇痛的患者时，护理人员可能会间歇性接触甲氧氟醚蒸气。 多次使用带或不带 AC 室的甲氧氟醚吸入器会产生额外的风险。 据报道，定期接触甲氧氟烷吸入产品的医疗保健专业人员会出现肝酶、血尿素氮和血清尿酸升高。 8 关于甲氧氟烷职业接触水平的正式限制尚未确定。 然而，最大 8 小时时间加权平均 (TWA) 暴露水平为 15 ppm，是根据接受高剂量甲氧氟烷的麻醉患者的肾毒性数据外推得出的。 12 该基准远高于 0.13-0.19 的甲氧氟醚气味阈值 ppm.12 虽然在痛苦的手术过程中使用 Penthrox® 吸入器​​监督患者的医院工作人员已经记录了低水平的甲氧氟烷暴露，12,21 但缺乏研究表明护理人员在救护车的狭小封闭空间中运输过程中甲氧氟烷蒸气的职业暴露。

在决定开始这项实验室研究和更大规模的临床评估之前，研究小组进行了可行性研究。 在可行性研究期间，在同意的护理人员的真实环境中评估了职业暴露。 由于这项研究是在救护车呼叫期间进行的，因此研究无法确定何时使用甲氧氟醚。 因此，尽管有 30 个样本被放置在救护车上，但我们的研究分析了 7 个样本。 两个是字段空白（即 在护理人员轮班期间没有使用甲氧氟醚），两个样本是对照样本，从未打开过，但经过了分析。 对于其余三个样品，给药时间分别为20分钟、16分钟和10分钟。 每个采样器在 720 分钟的暴露时间段内进行评估，平均浓度为 0.0912 ppm（最小值 = 0.0147，最大值为 0.186 ppm）。 没有记录到超过最大暴露限值 (MEL) 15 ppm (8 TWA) 的暴露。 分析时，空白区域和对照记录<3ng。 这些发现与其他研究结果 12 一致，这些研究表明蒸汽捕获水平低于 2 ppm 的上限。 弗兰戈斯等人。据报道，在密闭救护车内没有活性炭室的情况下，飞行护理人员平均 8 小时 TWA 甲氧氟烷暴露量为 0.23 ppm，远低于 15 ppm 的 MEL。 12 这项在救护车后面​​的院前环境中进行的真实世界研究表明，护理人员接触到的甲氧氟烷蒸气远低于安全水平。 然而，在理解这种暴露以及护理人员轮班期间多次服用甲氧氟醚的累积风险方面仍然存在知识差距。

II- 目标 将使用符合安大略省卫生部标准的救护车，在受控实验室环境中评估甲氧氟烷职业暴露的风险。 22 这将告知护理人员职业接触甲氧氟醚的风险，并希望告知护理人员在一次轮班期间对不同患者进行多次给药的风险，以确保制定医疗指令以支持患者护理和评估并支持护理人员的安全。

这项非临床实验室对照研究的目的是评估风险，考虑到最大暴露限值 (MEL) 为 15 ppm（8 小时 TWA），甲氧氟醚在封闭救护车后部的职业暴露与单一和多个事件。

III- 方法设计 这是加拿大卫生部监管的非临床职业暴露实验室研究的另一阶段，其中健康的人类参与者将吸入甲氧氟醚，在此期间，将通过战略定位的采样器（主动和被动）测量甲氧氟醚的职业暴露，根据预设协议，包括单个和多个连续事件。

环境 该研究将在部委批准的救护车后座进行，根据安大略省陆地救护车和应急响应标准 (REF)，该救护车要求通风系统能够在车内完全改变环境空气在车辆静止时每 2.5 分钟检查一次车辆。 每个隔间内的通风应单独控制。 22 驾驶室和患者室的近似立方米容积为 15 立方米。 前后隔间由隔板隔开，隔板在驾驶室和患者隔间之间有一个通信窗口。

参与者招募 将使用渥太华医院研究所 (OHRI) 的模板开发一个简明（外行）的英语帖子。 渥太华医院 (TOH) 企业社交媒体并与 OHRI 的媒体领导合作，以协助海报和其他 TOH 可用广告来招募感兴趣的参与者参与研究。 这些数字帖子将有一个电话号码和电子邮件，供感兴趣的参与者联系研究团队。 研究团队成员将联系感兴趣的参与者并完成初步筛选过程并同意参与者参与研究。 将使用 OHRI 的标准临床试验知情同意书。 完成同意后，研究团队将向参与者发送一个链接，指向使用 Microsoft Forms 开发的参与者登记表以完成。 有关研究参与者的所有信息都将保存在 TOH SharePoint 上的安全服务器上至少 15 年，只有研究团队成员可以访问。 如果参与者符合初级筛选标准、同意并完成登记表，他们将进入二级（实验室）筛选过程。

筛选 将使用筛选参与者的标准方案。 详见流程图（附录1）。 年龄≥18 岁的男性的吸气量和呼气储备量相似，女性≥18.23 时的吸气量和呼气储备量也相似。因此，年龄不被认为会产生偏差或影响研究结果。 招募志愿者时男女平等分配。