Nichtklinische Studie zur berufsbedingten Exposition mit inhaliertem Methoxyfluran vor dem Krankenhaus

Hintergrund:

Schmerzen sind ein häufiger Notfall, der für etwa 40 % der Notrufe verantwortlich ist.1 Die wirksame und sichere Linderung akuter Schmerzen ist nicht nur ein wichtiges medizinisches Problem; seit 2004 gilt es als grundlegendes Menschenrecht.2 Dennoch wird es sowohl in der präklinischen als auch in der Notaufnahme (ED) häufig unterbehandelt.3,4 Unverminderte Schmerzen aktivieren die Hypophysen-Nebennieren-Achse, was das Immunsystem unterdrücken und zu Infektionen und schlechter Wundheilung führen kann. 5 Die sympathische Aktivierung kann negative Auswirkungen auf das kardiovaskuläre, gastrointestinale und renale System haben und Patienten für unerwünschte Ereignisse wie Herzischämie prädisponieren.5 Darüber hinaus ist eine unzureichende Schmerzbehandlung mit physiologischem und psychologischem Stress verbunden, der die Therapie und Rehabilitation beeinträchtigen und zu einer verminderten Lebensqualität des Patienten führen kann.6 Medikamente wie nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente, Ketamin, Lachgas und Opiate werden von Sanitätern häufig zur Behandlung akuter Schmerzen eingesetzt.7 Viele dieser Behandlungen erfordern ein höheres Niveau an medizinischer Ausbildung zur Verabreichung und erfordern eine teure Ausrüstung, einen peripheren intravenösen Zugang und eine Titration der Analgesie, was schwierig sein kann, ohne Nebenwirkungen hervorzurufen.

Methoxyfluran gehört zur Gruppe der fluorierten Kohlenwasserstoffe der flüchtigen Anästhesiegase und wurde kürzlich in Kanada zur Notfalllinderung von Schmerzen im Zusammenhang mit Traumata bei wachen erwachsenen Patienten zugelassen. Methoxyfluran hat bei niedrigen Dosen analgetische Eigenschaften und wird schnell in den Blutkreislauf aufgenommen, um Analgesie zu erzeugen.14 Dieses inhalative Analgetikum wird seit über 30 Jahren in Australien und Neuseeland in großem Umfang in Notfallsituationen eingesetzt. 13 Niedrig dosiertes Methoxyfluran wird von Patienten selbst in analgetischen Dosen mit maximal zwei 3-ml-Dosen von Methoxyfluran 99,9 % in einer einzigen Verabreichung über einen Handinhalator (ein grünes, pfeifenförmiges Einweggerät) verabreicht. 8-11 Methoxyfluran wird über ein Einwegventil in den Inhalator gegeben und von einem Docht aus Polypropylen absorbiert. Nach Anweisung durch einen ausgebildeten Gesundheitspfleger atmet der Patient die verdampfte Flüssigkeit durch das Mundstück ein und atmet zurück in das Mundstück aus. Ausgeatmetes Methoxyfluran wird von einer am Inhalator angebrachten Aktivkohlekammer (AC) aufgefangen, um die Umwelt- und Berufsexposition zu minimieren. Wenn eine stärkere Analgesie erforderlich ist, kann der Patient das Verdünnungsloch an der AC-Kammer abdecken. In-vitro-Tests zeigen, dass die vom Penthrox®-Inhalator abgegebenen Methoxyfluran-Konzentrationen einen Spitzenwert von 0,7 % erreichen können, wenn das Dilutor-Loch an der AC-Kammer geschlossen ist, und die Methoxyfluran-Konzentrationen um etwa 20 % reduziert werden, wenn das Dilutor-Loch geöffnet ist. 12 Es bietet schnelle (<1 Minute), kurzfristige (30-45 Minuten) Schmerzlinderung innerhalb von sechs bis zehn Inhalationen8 und hat sich in der Notfallversorgung13-16 und bei kleineren chirurgischen, radiologischen und zahnärztlichen Eingriffen als wirksam und sicher erwiesen .9,17

Methoxyfluran wurde erstmals 1960 als Inhalationsanästhetikum in die klinische Praxis eingeführt. 18 Von seiner klinischen Verwendung als Anästhetikum wurde in den späten 1970er bis frühen 1980er Jahren aufgrund der Verfügbarkeit neuerer Anästhetika und Berichten über dosisabhängige Schäden der Nierentubuli nach längerer Exposition gegenüber diesem fluorierten Kohlenwasserstoff abgeraten, von denen angenommen wird, dass sie durch erhöhte Mengen an anorganischen Stoffen verursacht werden Fluorid. 7,8,19 Dies führte dazu, dass es Ende der 1970er Jahre weniger verwendet wurde und aus der Anästhesiepraxis verschwand, bevor es in den 1990er Jahren freiwillig von den Märkten in Kanada und den Vereinigten Staaten zurückgezogen wurde. 7-9 Methoxyfluran wurde jedoch nie in Australien und Neuseeland zurückgezogen, wo es als Penthrox® zur Verwendung in niedrigeren Dosen als schnell wirkendes Analgetikum zur kurzfristigen Schmerzlinderung erhältlich war. Die niedrigeren analgetischen Dosen von Methoxyfluran in Labordaten und klinischen Daten zeigten kein erhöhtes Risiko für eine Schädigung der Nierentubuli.8 Seit 1975 wurden über fünf Millionen Dosen Methoxyfluran geliefert. Es wird von Rettungsdiensten, Ersthelfern als Analgetikum der ersten Wahl und bei kurzen chirurgischen Eingriffen wie Darmspiegelungen, Knochenmarkbiopsien und dem Wechseln von Wundverbänden verwendet. Aus Laborstudien und einigen klinischen Daten geht hervor, dass niedrigere analgetische Dosen von Methoxyfluran kein erhöhtes Risiko für eine Schädigung der Nierentubuli zeigen.20

Die Exposition gegenüber inhalativen Anästhetika wird üblicherweise anhand der minimalen alveolären Konzentration (MAC) bewertet. Dies ist die Konzentration des inhalierten Anästhetikums in den Alveolen, bei der sich 50 % der Menschen als Reaktion auf einen chirurgischen Stimulus nicht bewegen. Bei ≤2 MAC-Stunden führt Methoxyfluran zu einer Serumfluoridkonzentration von ≤40 μmol/l, was nicht mit Nierentoxizität in Verbindung gebracht wird.20 Die aktuelle Dosierungsempfehlung lautet, dass eine 3-ml-Flasche in den Methoxyfluran-Inhalator verdampft wird und nach Beendigung der 3-ml-Dosis bei Bedarf weitere 3 ml verwendet werden können. Die Häufigkeit, mit der die Behandlung mit Methoxyfluran von Sanitätern sicher angewendet werden kann, ist jedoch nicht bekannt. Aus der Produktmonographie die maximale Tagesdosis eines Patienten von 6 ml und wöchentlich 15 ml Methoxyfluran. 8 Die Behandlung von Patienten mit Methoxyfluran sollte nicht in Abständen von weniger als 3 Monaten wiederholt werden. 8 Niedrig dosierte Methoxyfluran-Analgetikakonzentrationen führen gemäß den aktuellen Behandlungsempfehlungen zu einer Methoxyfluran-Exposition von 0,6 MAC-Stunden, was eine 2,7- bis 8-fache renale Sicherheitsspanne für Nierentoxizität bietet. Trotz der Aktivkohlekammer zum Auffangen des ausgeatmeten Methoxyflurans ist es möglich, dass Sanitäter, wenn sie Patienten beaufsichtigen, die inhalierte Analgetika in einem begrenzten Bereich (z. B. im hinteren Teil eines Krankenwagens) erhalten, zeitweise Methoxyflurandampf ausgesetzt sind. Die mehrfache Verwendung des Methoxyfluran-Inhalators, mit oder ohne AC-Kammer, birgt ein zusätzliches Risiko. Bei Angehörigen der Gesundheitsberufe, die regelmäßig Methoxyfluran-Inhalationsprodukten ausgesetzt waren, wurde über eine Erhöhung der Leberenzyme, des Blut-Harnstoff-Stickstoffs und der Serum-Harnsäure berichtet. 8 Ein formaler Grenzwert für die Exposition gegenüber Methoxyfluran am Arbeitsplatz wurde nicht festgelegt. Basierend auf der Extrapolation von Nephrotoxizitätsdaten von anästhesierten Patienten, die hochdosiertes Methoxyfluran erhielten, wurde jedoch ein maximaler 8-stündiger zeitgewichteter Durchschnitt (TWA) der Exposition von 15 ppm abgeleitet.12 Dieser Richtwert liegt weit über der Methoxyfluran-Geruchsschwelle von 0,13-0,19 ppm.12 Während das Krankenhauspersonal, das Patienten mit Penthrox®-Inhalatoren während schmerzhafter Eingriffe beaufsichtigt, eine geringe Methoxyfluran-Exposition dokumentiert hat, fehlen 12,21 Studien, die Auskunft über die berufliche Exposition von Sanitätern gegenüber Methoxyfluran-Dampf während des Transports in dem kleinen, geschlossenen Raum eines Krankenwagens geben.

Das Studienteam führte eine Machbarkeitsstudie durch, bevor es sich entschloss, mit dieser Laborstudie und einer groß angelegten klinischen Bewertung zu beginnen. Während der Machbarkeitsstudie wurde die berufliche Exposition in einer realen Umgebung mit zugelassenen Sanitätern bewertet. Da diese Studie pragmatisch während Krankenwageneinsätzen durchgeführt wurde, konnte die Studie nicht bestimmen, wann Methoxyfluran verwendet werden sollte. Daher analysierte unsere Studie sieben Proben, obwohl 30 Proben in Krankenwagen platziert wurden. Zwei waren Feldleerzeichen (d.h. während der Sanitäterschicht wurde kein Methoxyfluran verwendet) und zwei Proben waren Kontrollen und wurden nie geöffnet, wurden aber analysiert. Für die verbleibenden drei Proben betrug die Verabreichungszeit 20 Minuten, 16 Minuten und 10 Minuten. Jeder Probenehmer wurde über einen Expositionszeitraum von 720 Minuten bewertet, was zu einer mittleren Konzentration von 0,0912 ppm (Minimum = 0,0147 und Maximum = 0,186 ppm) führte. Es wurden keine Expositionen oberhalb der maximalen Expositionsgrenze (MEL) von 15 ppm (8 TWA) festgestellt. Sowohl die Feldleerzeichen als auch die Kontrollen wiesen bei der Analyse < 3 ng auf. Diese Ergebnisse stimmen mit anderen Studien12 überein, die Dampfabscheidungswerte unterhalb der Obergrenze von 2 ppm zeigten. Frangoset al. berichteten über eine mittlere 8-Stunden-TWA-Methoxyfluran-Exposition durch Flugsanitäter von 0,23 ppm ohne die Aktivkohlekammer in einem geschlossenen Krankenwagen und deutlich unter der MEL von 15 ppm. 12 Diese Real-World-Studie, die in der vorklinischen Umgebung im hinteren Teil eines Krankenwagens durchgeführt wurde, zeigte deutlich unter den sicheren Expositionswerten von Methoxyfluran-Dampf für Sanitäter. Es besteht jedoch noch eine Wissenslücke zum Verständnis dieser Exposition und des kumulativen Risikos einer mehrfachen Verabreichung von Methoxyfluran während einer Rettungsdienstschicht.

II- ZIELE Das Risiko einer beruflichen Exposition gegenüber Methoxyfluran wird in einer kontrollierten Laborumgebung unter Verwendung eines Krankenwagens bewertet, der die Standards des Gesundheitsministeriums von Ontario erfüllt. 22 Dies wird über das Risiko einer beruflichen Exposition von Methoxyfluran für Sanitäter informieren und in der Hoffnung, über das Risiko mehrerer Verabreichungen von Sanitätern an verschiedene Patienten während einer einzigen Schicht zu informieren, um sicherzustellen, dass eine medizinische Richtlinie erstellt werden kann, um die Patientenversorgung und -bewertung zu unterstützen und unterstützen Sie die Sicherheit von Sanitätern.

Ziel dieser nicht-klinischen, laborkontrollierten Studie ist es, unter Berücksichtigung eines maximalen Expositionsgrenzwerts (MEL) von 15 ppm (8-Stunden-TWA) das Risiko einer beruflichen Exposition gegenüber Methoxyfluran im Fond eines geschlossenen Krankenwagens mit Einzel- und mehrere Veranstaltungen.

III- METHODEN Design Dies ist eine von Health Canada regulierte, nichtklinische Laborstudie mit berufsbedingter Exposition, bei der gesunde menschliche Teilnehmer Methoxyfluran inhalieren und während der die berufsbedingte Exposition gegenüber Methoxyfluran über strategisch positionierte Probenehmer (aktiv und passiv) entsprechend gemessen wird ein voreingestelltes Protokoll, einschließlich einzelner und mehrerer aufeinanderfolgender Ereignisse.

Umgebung Die Studie wird auf der Rückseite eines vom Ministerium zugelassenen Krankenwagens durchgeführt, wo gemäß dem Ontario Provincial Land Ambulance & Emergency Response Standard (REF) das/die Lüftungssystem(e) in der Lage sein müssen, einen vollständigen Austausch der Umgebungsluft im Inneren zu ermöglichen das Fahrzeug alle 2,5 Minuten bei stehendem Fahrzeug. Die Belüftung muss in jedem Abteil separat gesteuert werden.22 Das ungefähre Kubikmetervolumen im Fahrer- und Patientenraum beträgt 15 m3. Der vordere und hintere Raum sind durch eine Trennwand mit einem Kommunikationsfenster zwischen dem Fahrerraum und dem Patientenraum getrennt.

Rekrutierung von Teilnehmern Es wird ein einfacher (Laien-)Sprachbeitrag in Englisch entwickelt, der eine Vorlage des Ottawa Hospital Research Institute (OHRI) verwendet. Die sozialen Medien des Ottawa Hospital (TOH) und die Arbeit mit den Medien von OHRI führen dazu, dass mit Postern und anderen TOH-Werbemitteln unterstützt wird, um interessierte Teilnehmer für die Studie zu gewinnen. Diese digitalen Beiträge enthalten eine Telefonnummer und eine E-Mail-Adresse, damit interessierte Teilnehmer das Forschungsteam kontaktieren können. Ein Mitglied des Forschungsteams wird den interessierten Teilnehmer kontaktieren und das primäre Screening-Verfahren abschließen und dem Teilnehmer die Teilnahme an der Studie zustimmen. Es wird eine Standard-Einverständniserklärung für klinische Studien von OHRI verwendet. Sobald die Einwilligung vollständig ist, sendet das Forschungsteam dem Teilnehmer einen Link zu einem Teilnehmerregistrierungsformular, das mit Microsoft Forms zum Ausfüllen entwickelt wurde. Alle Informationen zu den Studienteilnehmern werden mindestens 15 Jahre lang auf einem sicheren Server auf dem TOH SharePoint gespeichert, auf den nur die Mitglieder des Forschungsstudienteams zugreifen können. Wenn der Teilnehmer die primären Screening-Kriterien erfüllt, eingewilligt und das Anmeldeformular ausgefüllt hat, wird er zum sekundären (Labor-) Screening-Prozess übergehen.

Screening Ein Standardprotokoll für das Screening der Teilnehmer wird verwendet. Siehe Flussdiagramm (Anhang 1) für Einzelheiten. Die Inspirationskapazität und das exspiratorische Reservevolumen sind bei Männern im Alter von ≥ 18 Jahren ähnlich und bei Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren ähnlich.23 Daher wird das Alter nicht als Voreingenommenheit oder Einfluss auf die Studienergebnisse angesehen. Gleichverteilung zwischen den Geschlechtern bei der Aufnahme von Freiwilligen.