BCLC B HCC患者に対するアテゾリズマブおよびベバシズマブとTACEの併用

包含基準:

• 18歳以上
• -登録前28日以内のEastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG PS）が0または1
• 肝硬変またはChild-Pugh A肝硬変ではない
• 画像検査または生検によるHCCの診断
• BCLC B基準を満たすHCCの証拠
• 患者は十分な肝臓、骨髄、および腎機能を持っている必要があります。 すべてのスクリーニングラボは、治療開始から 14 日以内に実施する必要があります。
• -患者は、最大4セッションで治療できるTACE治療の候補者でなければなりません
• HBs の状態に関係なく、B 型肝炎 (HBc) 陽性で、B 型肝炎ウイルス (HBV) のウイルス量が検出されない患者は、HBV 抗ウイルス予防を必要としません。
• -HBV治療を受けていないが、B型肝炎表面抗原（HBsAg）が陽性で、ウイルス量が検出できない患者は、研究治療の開始前に抗ウイルス予防を開始する限り、研究に適格です
• 患者は未治療のC型肝炎にかかっている可能性があります
• -RECIST v1.1基準で測定可能な少なくとも1つの一次元腫瘍
• Hg≧9g/dL
• -クレアチニンが1.5 x ULN未満
• 血清ビリルビン < 2.5 mg/dl
• アスパラギン酸トランスフェラーゼ (AST) < 正常上限の 5 倍 (ULN)
• アラニントランスアミナーゼ (ALT) < 5X ULN
• 血小板数 > 100 x 10^9/L
• 患者は、食道および/または胃静脈瘤の証拠がなく、出血または出血のリスクが高いという証拠がなく、6か月以内にEGDを持っている必要があります。 静脈瘤のある患者は、登録前に地域の標準治療に従って評価および治療する必要があります。
• -研究者の判断で、研究プロトコルを遵守する能力
• -平均余命は6ヶ月以上
• -次の臨床検査結果によって定義される適切な血液学的および末端器官機能は、研究治療開始前の14日以内に得られました。
• 絶対好中球数 (ANC) ≥1.5 · 10^9/L (1500/μL)、顆粒球コロニー刺激因子サポートなし
• リンパ球数 ≥ 0.5 ∙ 10^9/L (500/μL)
• 血清アルブミン ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
• -抗凝固療法を受けていない患者の場合：国際正規化比（INR）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 ∙ ULN
• 治療的抗凝固療法を受けている患者の場合：Atezo と Avastin の両方で安定した抗凝固療法が可能です。 アバスチンの最新のガイドラインは次のとおりであることに注意してください。研究治療の開始前7日以内にINRおよび/またはaPTTが（施設の基準に従って）治療限界内にあり、患者が-研究治療の開始前の2週間以上の抗凝固薬の安定した用量。 抗凝固剤の予防的使用は許可されています。 しかし、ダビガトラン（プラダキサ®）やリバロキサバン（ザレルト®）などの直接経口抗凝固療法の使用は、出血のリスクがあるため推奨されません。

• 出産の可能性のある女性の場合：以下に定義する禁欲（異性間性交を控える）または避妊法を使用することに同意し、卵子提供を控えることに同意します。 出産の可能性のある女性は、治療期間中およびアテゾリズマブとベバシズマブの最終投与後 6 か月間、禁欲を続けるか、失敗率が 1% 未満の避妊法を使用する必要があります。 この期間、女性は卵子提供を控えなければなりません。

  1. 初経後であり、閉経後の状態に達しておらず（閉経以外の原因が特定されていない無月経が 12 か月以上続いている）、外科的不妊手術（卵巣および/または子宮の摘出）を受けていない女性は、出産の可能性があると見なされます。 ）。
  2. 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を抑制するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊器具、および銅製子宮内避妊器具が含まれます。
  3. 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と、患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の適切な方法ではありません。
• 妊娠の可能性のある男性の場合：妊娠の可能性のある女性パートナーまたは妊娠中の女性パートナーがいる場合、男性は胚の露出を避けるために、治療期間中およびアテゾリズマブとベバシズマブの最終投与後 6 か月間、禁欲を続けるか、コンドームを使用する必要があります。 男性は、この同じ時期に精子を提供することを控えなければなりません。
• 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と、患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁酒（例えば、カレンダー法、排卵法、症候温法、または排卵後の方法）および離脱は、薬物曝露を防ぐ適切な方法ではありません。

-予防的抗生物質（例えば、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の予防のため）を受けている患者は適格です

除外基準:

• 患者は、肝不全の徴候または肝不全の病歴があってはなりません。 - 脳症または静脈瘤出血
• ウイルス量が500 IU/mlを超える制御されていないB型肝炎感染
• -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴
• 治癒目的の治療（移植、切除、または熱焼灼術）または肝移植の候補である患者
• 移植リストに載っている患者
• -過去12か月間に治療的腹水穿刺を必要とする腹水
• -過去12か月の肝性脳症のエピソード
• 肝外への広がり：境界門脈リンパ節は性質が不確定で、測定値が 2 cm 未満であるとみなされます。
• -HCCの以前の局所または全身療法または以前のTACE、ラジオ波焼灼術（RFA）の以前の使用を除く
• -患者は、既知の線維層状HCC、肉腫様HCC、または胆管癌とHCCの混合を持っていてはなりません
• 肝動脈または主門脈の閉塞
• -妊娠中または授乳中、または研究中に妊娠する予定
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞または他の組換えヒト抗体で産生されたバイオ医薬品に対する既知の過敏症
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴。 HIV検査は必要ありません。

• -アクティブまたは自己免疫疾患または免疫不全の病歴、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、または多発性硬化症 (自己免疫疾患と免疫不全のより包括的なリストについては、付録 8 を参照してください)。ただし、次の例外があります。

  1. 甲状腺置換ホルモンを服用している自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴のある患者は、研究に適格です。
  2. インスリン療法を受けている制御された1型糖尿病の患者は、研究に適格です。
  3. 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、次のすべての条件が満たされている場合、研究に適格です：

  私。発疹は、体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります ii. 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所コルチコステロイドのみを必要とする ｉｉｉ． -ソラレンと紫外線A放射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または過去12か月以内の高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生がない

• 軟髄膜疾患の病歴
• 活動性結核

• コントロールされていない腫瘍関連の痛み

  a.鎮痛剤を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでなければなりません。

• -制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム> 1.5 mmol / L、カルシウム> 12 mg / dLまたは補正血清カルシウム> ULN）
• -1日目の前2週間以内の重大な感染の徴候または症状
• -研究治療の開始前4週間以内の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません。
• -サイクル1、1日目の2週間前に治療用の経口または静脈内（IV）抗生物質を受け取りました
• -重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会の心臓病クラスII以上、心筋梗塞、または脳血管障害など） 1日目の前の3か月以内、不安定な不整脈、または不安定な狭心症
• 既知の左心室駆出率（LVEF）が40％未満の患者は除外されます。 既知の冠動脈疾患、上記の基準を満たさないうっ血性心不全、または LVEF < 50% の患者は、必要に応じて心臓専門医と相談して、担当医の意見で最適化された安定した医療レジメンを使用する必要があります。
• -脳卒中、可逆性虚血性神経障害の長期化、または1日目前の6か月以内の一過性脳虚血発作の病歴
• -1日目の前28日以内の主要な外科的処置、または研究の過程で主要な外科的処置が必要になると予想される
• 弱毒生ワクチン（例：FluMist®）は、試験治療開始前の 4 週間以内、アテゾリズマブによる治療中、およびアテゾリズマブの最終投与後 5 か月間は禁止されています。
• -治験責任医師の判断で、患者の安全な参加と研究の完了を妨げる深刻な病状または臨床検査の異常
• -研究開始前の2年以内の悪性腫瘍、ただし、転移または死亡のリスクが無視できるものを除く（例：予想される5年間の全生存期間（OS）> 90％） 予想される治癒結果（適切に治療された癌など）で治療子宮頸部の上皮内癌、基底細胞または扁平上皮皮膚癌、治癒目的で外科的に治療された限局性前立腺癌、治癒目的で外科的に治療された非浸潤性乳管癌)

• コントロールされていない胸水、心嚢液、または腹水があり、定期的なドレナージ処置を必要とする（月に1回またはそれ以上）

  a.留置カテーテル（PleurX®など）を使用している患者は許可されます。

• 2回以上のセッションで平均3回以上の血圧測定値に基づいて、不十分に制御された動脈性高血圧症（収縮期血圧[BP]≧150mmHgおよび/または拡張期血圧≧100mmHgとして定義）。 これらのパラメータを達成するための降圧療法は許容されます
• -1日目の前6か月以内の重大な血管疾患（例：外科的修復または最近の末梢動脈血栓症を必要とする大動脈瘤）
• -喀血の病歴（エピソードごとに2.5 mL以上の真っ赤な血液） 1日目前の1か月以内
• -出血素因または重大な凝固障害の証拠
• -現在または最近（研究治療の最初の投与から10日以内）のアスピリン（> 325 mg /日）の使用、またはジピラミドール、チクロピジン、クロピドグレル、およびシロスタゾールによる治療
• -現在または最近（研究治療開始の10日前未満）のアスピリン（> 325 mg /日）、またはクロピドグレル（> 75 mg /日）の使用注：治療目的でのフル用量の経口または非経口抗凝固剤の使用は、 -INRおよび/またはaPTTが（施設の基準に従って）研究治療の開始前7日以内に治療限界内にある限り許可され、患者は研究治療の開始前に2週間以上安定した用量の抗凝固薬を服用していました. 抗凝固剤の予防的使用は許可されています。 しかし、ダビガトラン（プラダキサ®）やリバロキサバン（ザレルト®）などの直接経口抗凝固療法の使用は、出血のリスクがあるため推奨されません。
• -血管アクセス装置の配置を除く、治療開始から3日以内のコア生検またはその他の小さな外科的処置
• 尿ディップスティックまたは 24 時間の尿収集で 1.0 g 以上のタンパク質によって示されるタンパク尿。 ベースラインで尿試験紙検査でタンパク質が 2+ 以上のすべての患者は、タンパク質のために 24 時間尿を採取する必要があります。
• 非ステロイド性抗炎症薬による慢性的な毎日の治療（頭痛や発熱などの病状の症状緩和のための時折の使用は許可されています）
• -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、または特発性肺炎、または胸部コンピューター断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠。 -放射線分野における放射線肺炎の病歴（線維症）は許可されています。
• -以前の同種幹細胞または固形臓器移植
• 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性があります
• -抗細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA-4）、抗プログラム細胞死タンパク質1（PD-1）、および抗プログラム死リガンド1（PD -L1) 治療用抗体
• -全身性免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン2 [IL-2]を含むが、これらに限定されない）による治療 4週間以内または薬物の5半減期（いずれか長い方） 開始前の研究治療
• -研究治療の開始前28日以内の治験療法による治療
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞製品またはアテゾリズマブ製剤の成分に対する既知の過敏症
• -ベバシズマブまたはアテゾリズマブ製剤の成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症
• -グレード4以上の静脈血栓塞栓症の病歴
• -腹腔瘻、胃腸（GI）穿孔、腹腔内膿瘍、または無作為化前の6か月以内の活動性GI出血の病歴
• 重篤な治癒しない創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折