Atezolizumab e Bevacizumab in combinazione con TACE per pazienti con BCLC B HCC

Criterio di inclusione:

• Almeno 18 anni
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) di 0 o 1 entro 28 giorni prima della registrazione
• Nessuna cirrosi o cirrosi di Child-Pugh A
• Diagnosi di HCC mediante imaging o biopsia
• Evidenza di HCC che soddisfa i criteri BCLC B
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità epatica, midollare e renale. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.
• I pazienti devono essere candidati al trattamento TACE che può essere trattato in un massimo di 4 sessioni
• I pazienti che sono positivi per l'epatite B (HBc), indipendentemente dallo stato HBs, e hanno una carica virale del virus dell'epatite B (HBV) non rilevabile non richiedono la profilassi antivirale per l'HBV
• I pazienti che non sono in terapia per l'HBV, ma positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e hanno una carica virale non rilevabile sono eleggibili per lo studio purché inizino la profilassi antivirale prima dell'inizio del trattamento in studio
• I pazienti possono avere l'epatite C non trattata
• Almeno un tumore unidimensionale misurabile secondo i criteri RECIST v1.1
• Hg ≥ 9 g/dL
• Creatinina inferiore a 1,5 x ULN
• Bilirubina sierica < 2,5 mg/dl
• Aspartato transferasi (AST) <5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Alanina transaminasi (ALT) < 5X ULN
• Conta piastrinica > 100 x 10^9/L
• I pazienti devono avere un EGD entro 6 mesi senza evidenza di varici esofagee e/o gastriche con sanguinamento o alto rischio di sanguinamento. I pazienti con varici devono essere valutati e trattati secondo lo standard di cura locale prima dell'arruolamento.
• Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
• Aspettativa di vita ≥ 6 mesi
• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 · 10^9/L (1500/ÍL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
• Conta dei linfociti ≥ 0,5 ∙ 10^9/L (500/ÍL)
• Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
• Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 ∙ ULN
• Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile consentito sia per Atezo che per Avastin. Si prega di notare che le linee guida più attuali per Avastin sono: Esclusione: uso corrente o recente (< 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di aspirina (> 325 mg/giorno) o clopidogrel (> 75 mg/giorno) Consentito: Nota: L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena a scopo terapeutico è consentito a condizione che l'INR e/o l'aPTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo gli standard dell'istituto) entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e il paziente sia stato sottoposto a dose stabile di anticoagulanti per ≥ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentito l'uso profilattico di anticoagulanti. Tuttavia, l'uso di terapie anticoagulanti orali dirette come dabigatran (Pradaxa®) e rivaroxaban (Xarelto®) non è raccomandato a causa del rischio di sanguinamento.

• Per le donne in età fertile: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi e accordo a non donare ovuli, come definito di seguito. Le donne in età fertile devono mantenere l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo la dose finale di atezolizumab e bevacizumab. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.

  1. Una donna è considerata in età fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione delle ovaie e/o dell'utero ).
  2. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame.
  3. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati.
• Per gli uomini in età fertile: con una partner donna in età fertile o una partner donna incinta, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo la dose finale di atezolizumab e bevacizumab per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
• L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi adeguati per prevenire l'esposizione al farmaco.

I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono avere segni di insufficienza epatica o anamnesi di insufficienza epatica, ad es. - encefalopatia o sanguinamento da varici
• Infezione da epatite B incontrollata con carica virale >500 UI/ml
• Storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• Pazienti candidati a terapia con intento curativo (trapianto, resezione o ablazione termica) o trapianto di fegato
• Pazienti che sono nella lista dei trapianti
• Ascite che richiede una paracentesi terapeutica negli ultimi 12 mesi
• Episodio di encefalopatia epatica negli ultimi 12 mesi
• Diffusione extraepatica: sono ammessi linfonodi portali borderline ritenuti di natura indeterminata e di dimensioni inferiori a 2 cm
• Precedente terapia locale o sistemica per HCC o precedente TACE, escluso il precedente uso di ablazione con radiofrequenza (RFA)
• I pazienti non possono avere HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC
• Occlusione dell'arteria epatica o della vena porta principale
• Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio
• Ipersensibilità nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Non è richiesto alcun test HIV.

• Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla (vedere l'Appendice 8 per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie), con le seguenti eccezioni:

  1. I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
  2. I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
  3. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

  io. L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea ii. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza iii. Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti

• Storia della malattia leptomeningea
• Tubercolosi attiva

• Dolore incontrollato correlato al tumore

  UN. I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio.

• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)
• Segni o sintomi di infezione significativa entro 2 settimane prima del giorno 1
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave.
• Ricevuti antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa (IV) entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1
• Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe II o superiore secondo la New York Heart Association, infarto del miocardio o incidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti al giorno 1, aritmie instabili o angina instabile
• Saranno esclusi i pazienti con una frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <40%. I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato.
• Storia di ictus, deficit neurologico ischemico reversibile prolungato o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti al giorno 1
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del Giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
• I vaccini vivi attenuati (ad es. FluMist®) sono vietati entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, durante il trattamento con atezolizumab e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab.
• Qualsiasi grave condizione medica o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, precluda la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio
• Tumori maligni entro 2 anni prima dell'inizio dello studio, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, sopravvivenza globale attesa a 5 anni (OS) > 90%) trattati con esito curativo atteso (come carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo)

• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)

  UN. Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®).

• Ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica [PA] ≥150 mmHg e/o PA diastolica >100 mmHg), sulla base di una media di ≥ 3 misurazioni della PA in ≥ 2 sessioni. La terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita
• Malattia vascolare significativa (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1
• Storia di emottisi (≥ 2,5 mL di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima del giorno 1
• Evidenza di diatesi emorragica o significativa coagulopatia
• Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla prima dose del trattamento in studio) di aspirina (>325 mg/giorno) o trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo
• Uso attuale o recente (< 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio) di aspirina (> 325 mg/giorno) o clopidogrel (> 75 mg/giorno) Nota: l'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena a scopo terapeutico è consentito purché l'INR e/o l'aPTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo gli standard dell'istituto) entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per ≥ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio . È consentito l'uso profilattico di anticoagulanti. Tuttavia, l'uso di terapie anticoagulanti orali dirette come dabigatran (Pradaxa®) e rivaroxaban (Xarelto®) non è raccomandato a causa del rischio di sanguinamento.
• Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 3 giorni dall'inizio del trattamento
• Proteinuria, come dimostrato dal dipstick delle urine o ≥1,0 ​​g di proteine ​​in una raccolta di urine delle 24 ore. Tutti i pazienti con ≥2+ proteine ​​all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine.
• Trattamento quotidiano cronico con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (è consentito l'uso occasionale per il sollievo sintomatico di condizioni mediche come mal di testa o febbre)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Precedente trattamento con agonisti del CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusa la proteina 4 associata ai linfociti T anticitotossici (CTLA-4), la proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1) e il ligando della morte programmata 1 (PD) -L1) anticorpi terapeutici
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di bevacizumab o atezolizumab
• Storia di tromboembolia venosa di grado ≥ 4
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale (GI), ascesso intra-addominale o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata