Atezolizumab et Bevacizumab en association avec TACE pour les patients atteints de CHC BCLC B

Critère d'intégration:

• Au moins 18 ans
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1 dans les 28 jours précédant l'enregistrement
• Pas de cirrhose ou de cirrhose Child-Pugh A
• Diagnostic du CHC par imagerie ou biopsie
• Preuve de CHC qui répond aux critères BCLC B
• Les patients doivent avoir une fonction hépatique, médullaire et rénale adéquate. Tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement.
• Les patients doivent être candidats au traitement TACE qui peut être traité en 4 séances maximum
• Les patients positifs pour l'hépatite B (HBc), quel que soit le statut HBs, et dont la charge virale du virus de l'hépatite B (VHB) est indétectable ne nécessitent pas de prophylaxie antivirale contre le VHB
• Les patients qui ne sont pas sous traitement contre le VHB, mais positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et qui ont une charge virale indétectable sont éligibles pour l'étude tant qu'ils commencent une prophylaxie antivirale avant le début du traitement à l'étude
• Les patients peuvent avoir une hépatite C non traitée
• Au moins une tumeur unidimensionnelle mesurable selon les critères RECIST v1.1
• Hg ≥ 9 g/dL
• Créatinine inférieure à 1,5 x LSN
• Bilirubine sérique < 2,5 mg/dl
• Aspartate transférase (AST) < 5X limite supérieure de la normale (LSN)
• Alanine Transaminase (ALT) < 5X LSN
• Numération plaquettaire > 100 x 10^9/L
• Les patients doivent avoir une EGD dans les 6 mois sans preuve de varices œsophagiennes et/ou gastriques avec saignement ou risque élevé de saignement. Les patients souffrant de varices doivent être évalués et traités selon les normes de soins locales avant l'inscription.
• Capacité à se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur
• Espérance de vie ≥ 6 mois
• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude :
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 · 10^9/L (1500/ÍL) sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
• Nombre de lymphocytes ≥ 0,5 ∙ 10^9/L (500/ÍL)
• Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
• Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : Rapport International Normalisé (INR) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 ∙ LSN
• Pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique : régime anticoagulant stable autorisé à la fois pour Atezo et Avastin. Veuillez noter que les recommandations les plus récentes pour Avastin sont les suivantes : Exclusion : utilisation actuelle ou récente (< 10 jours avant le début du traitement à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou de clopidogrel (> 75 mg/jour) Autorisée : Remarque : L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète à des fins thérapeutiques est autorisée tant que l'INR et/ou l'aPTT se situent dans les limites thérapeutiques (selon les normes de l'établissement) dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude et que le patient a suivi un dose stable d'anticoagulants pendant ≥ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude. L'utilisation prophylactique d'anticoagulants est autorisée. Cependant, l'utilisation de traitements anticoagulants oraux directs tels que le dabigatran (Pradaxa®) et le rivaroxaban (Xarelto®) n'est pas recommandée en raison du risque hémorragique.

• Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives, et accord de s'abstenir de donner des ovules, tel que défini ci-dessous. Les femmes en âge de procréer doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose d'atezolizumab et de bevacizumab. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période.

  1. Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ).
  2. Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.
  3. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates.
• Pour les hommes en âge de procréer : avec une partenaire féminine en âge de procréer ou une partenaire féminine enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose d'atezolizumab et de bevacizumab pour éviter d'exposer l'embryon. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
• La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le sevrage ne sont pas des méthodes adéquates pour prévenir l'exposition au médicament.

Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent pas présenter de signes d'insuffisance hépatique ou d'antécédents d'insuffisance hépatique, par ex. - encéphalopathie ou hémorragie variqueuse
• Infection par l'hépatite B non contrôlée avec une charge virale > 500 UI/ml
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Patients candidats à un traitement à visée curative (greffe, résection ou ablation thermique) ou à une greffe du foie
• Patients inscrits sur la liste de greffe
• Ascite nécessitant une paracentèse thérapeutique au cours des 12 derniers mois
• Épisode d'encéphalopathie hépatique au cours des 12 derniers mois
• Dissémination extrahépatique : les ganglions portes limites jugés de nature indéterminée et mesurant moins de 2 cm sont autorisés
• Traitement local ou systémique antérieur pour le CHC ou TACE antérieur, à l'exclusion de l'utilisation antérieure de l'ablation par radiofréquence (RFA)
• Les patients ne peuvent pas avoir de CHC fibrolamellaire connu, de CHC sarcomatoïde ou de cholangiocarcinome mixte et de CHC
• Occlusion de l'artère hépatique ou de la veine porte principale
• Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude
• Hypersensibilité connue aux produits biopharmaceutiques produits dans des cellules ovariennes de hamster chinois ou d'autres anticorps humains recombinants
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Aucun test de dépistage du VIH n'est requis.

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques (voir l'annexe 8 pour une liste plus complète des maladies auto-immunes et des déficiences immunitaires), avec les exceptions suivantes :

  1. Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
  2. Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
  3. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

  je. L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle ii. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance iii. Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois

• Antécédents de maladie leptoméningée
• Tuberculose active

• Douleur liée à la tumeur non contrôlée

  un. Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.

• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)
• Signes ou symptômes d'infection importante dans les 2 semaines précédant le jour 1
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave.
• A reçu des antibiotiques thérapeutiques oraux ou intraveineux (IV) dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou supérieure, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le jour 1, arythmies instables ou angor instable
• Les patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue < 40 % seront exclus. Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une FEVG < 50 % doivent suivre un régime médical stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral, de déficit neurologique ischémique réversible prolongé ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le jour 1
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
• Les vaccins vivants atténués (par exemple, FluMist®) sont interdits dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, pendant le traitement par l'atezolizumab et pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.
• Toute condition médicale grave ou anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui, selon le jugement de l'investigateur, empêche la participation en toute sécurité du patient et l'achèvement de l'étude
• Tumeurs malignes dans les 2 ans précédant le début de l'étude, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, survie globale (SG) à 5 ans attendue > 90 %) traitées avec un résultat curatif attendu (tel qu'un carcinome traité de manière adéquate chez in situ du col de l'utérus, cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative, carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative)

• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment)

  un. Les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX®) sont autorisés.

• Hypertension artérielle insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique [TA] ≥ 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg), basée sur une moyenne de ≥ 3 lectures de la PA sur ≥ 2 séances. Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé
• Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le jour 1
• Antécédents d'hémoptysie (≥ 2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le jour 1
• Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la première dose du traitement à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou traitement par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol
• Utilisation actuelle ou récente (< 10 jours avant le début du traitement à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou de clopidogrel (> 75 mg/jour) autorisé tant que l'INR et/ou l'aPTT sont dans les limites thérapeutiques (selon les normes de l'établissement) dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant ≥ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude . L'utilisation prophylactique d'anticoagulants est autorisée. Cependant, l'utilisation de traitements anticoagulants oraux directs tels que le dabigatran (Pradaxa®) et le rivaroxaban (Xarelto®) n'est pas recommandée en raison du risque hémorragique.
• Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 3 jours suivant le début du traitement
• Protéinurie, démontrée par une bandelette urinaire ou ≥ 1,0 g de protéines dans une collecte d'urine de 24 heures. Tous les patients avec ≥ 2+ protéines sur l'analyse d'urine à la bandelette réactive au départ doivent subir une collecte d'urine de 24 heures pour les protéines.
• Traitement quotidien chronique avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (l'utilisation occasionnelle pour le soulagement symptomatique de conditions médicales telles que les maux de tête ou la fièvre est autorisée)
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
• Traitement antérieur par des agonistes du CD137 ou des thérapies par blocage des points de contrôle immunitaire, y compris la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), la protéine 1 de mort cellulaire programmée (PD-1) et le ligand 1 de mort programmée (PD -L1) anticorps thérapeutiques
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation de bevacizumab ou d'atezolizumab
• Antécédents de thromboembolie veineuse de grade ≥ 4
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale (GI), d'abcès intra-abdominal ou de saignement GI actif dans les 6 mois précédant la randomisation
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée