Atezolizumab a bevacizumab v kombinaci s TACE pro pacienty s BCLC B HCC

Kritéria pro zařazení:

• Minimálně 18 let
• Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0 nebo 1 během 28 dnů před registrací
• Žádná cirhóza nebo Child-Pugh A cirhóza
• Diagnostika HCC buď zobrazením nebo biopsií
• Důkaz o HCC, který splňuje kritéria BCLC B
• Pacienti musí mít odpovídající funkci jater, kostní dřeně a ledvin. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby.
• Pacienti musí být kandidáty na léčbu TACE, kterou lze léčit až ve 4 sezeních
• Pacienti, kteří jsou pozitivní na hepatitidu B (HBc), bez ohledu na stav HBs, a mají nedetekovatelnou virovou zátěž virem hepatitidy B (HBV), nevyžadují antivirovou profylaxi proti HBV
• Pacienti, kteří nejsou na léčbě HBV, ale mají pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a mají nedetekovatelnou virovou nálož, jsou způsobilí pro studii, pokud zahájí antivirovou profylaxi před zahájením studijní léčby
• Pacienti mohou mít neléčenou hepatitidu C
• Alespoň jeden jednorozměrný nádor měřitelný podle kritérií RECIST v1.1
• Hg ≥ 9 g/dl
• Kreatinin méně než 1,5 x ULN
• Sérový bilirubin < 2,5 mg/dl
• Aspartát transferáza (AST) < 5násobek horní hranice normálu (ULN)
• Alanintransamináza (ALT) < 5X ULN
• Počet krevních destiček > 100 x 10^9/l
• Pacienti musí mít EGD do 6 měsíců bez známek jícnových a/nebo žaludečních varixů s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení. Pacienti s varixy musí být před zařazením vyšetřeni a léčeni podle místních standardů péče.
• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
• Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců
• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získaných během 14 dnů před zahájením studijní léčby:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 · 10^9/L (1500/ÍL) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
• Počet lymfocytů ≥ 0,5 ∙ 10^9/L (500/ÍL)
• Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
• U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 ∙ ULN
• U pacientů užívajících terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim povolený pro Atezo i Avastin. Upozorňujeme, že nejaktuálnější pokyny pro Avastin jsou: Vylučující: Současné nebo nedávné (< 10 dnů před zahájením studijní léčby) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo klopidogrelu (> 75 mg/den) Povoleno: Poznámka: Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií pro terapeutické účely je povoleno, pokud je INR a/nebo aPTT v terapeutických limitech (podle standardů instituce) do 7 dnů před zahájením studijní léčby a pacient byl na stabilní dávka antikoagulancií po dobu ≥ 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Profylaktické použití antikoagulancií je povoleno. Použití přímých perorálních antikoagulačních terapií, jako je dabigatran (Pradaxa®) a rivaroxaban (Xarelto®), se však nedoporučuje kvůli riziku krvácení.

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody a souhlas zdržet se darování vajíček, jak je definováno níže. Ženy ve fertilním věku musí během léčebného období a po dobu 6 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a bevacizumabu zůstat abstinenty nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.

  1. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ).
  2. Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  3. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.
• Pro muže ve fertilním věku: S partnerkou ve fertilním věku nebo těhotnou partnerkou musí muži během léčebného období a 6 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a bevacizumabu zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo expozici embrya. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
• Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami prevence expozice léku.

Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nesmí mít známky selhání jater nebo selhání jater v anamnéze, např. - encefalopatie nebo krvácení z varixů
• Nekontrolovaná infekce hepatitidy B s virovou náloží >500 IU/ml
• Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Pacienti, kteří jsou kandidáty na kurativní záměrnou terapii (transplantace, resekce nebo termální ablace) nebo transplantaci jater
• Pacienti, kteří jsou na seznamu transplantací
• Ascites vyžadující terapeutickou paracentézu v posledních 12 měsících
• Epizoda jaterní encefalopatie za posledních 12 měsíců
• Extrahepatální šíření: jsou povoleny hraniční portální lymfatické uzliny, které jsou považovány za neurčité a měří méně než 2 cm
• Předchozí lokální nebo systémová léčba HCC nebo předchozí TACE, s výjimkou předchozího použití radiofrekvenční ablace (RFA)
• Pacienti nemohou mít známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC
• Okluze jaterní tepny nebo hlavní portální žíly
• Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět během studie
• Známá přecitlivělost na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na jiné rekombinantní lidské protilátky
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Není vyžadováno žádné testování na HIV.

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu , nebo roztroušená skleróza (podrobnější seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků viz Příloha 8), s následujícími výjimkami:

  1. Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
  2. Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
  3. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

  i. Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla ii. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností iii. Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců

• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
• Aktivní tuberkulóza

• Nekontrolovaná bolest související s nádorem

  A. Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.

• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
• Známky nebo příznaky významné infekce během 2 týdnů před 1. dnem
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie.
• Dostal(a) terapeutická perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční choroba New York Heart Association třídy II nebo vyšší, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před dnem 1, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Pacienti se známou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 % budou vyloučeni. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo LVEF < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem.
• Cévní mozková příhoda v anamnéze, prodloužený reverzibilní ischemický neurologický deficit nebo tranzitorní ischemická ataka během 6 měsíců před 1. dnem
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před 1. dnem nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
• Živé, atenuované vakcíny (např. FluMist®) jsou zakázány během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, během léčby atezolizumabem a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
• Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího znemožňují pacientovi bezpečnou účast ve studii a dokončení studie
• Malignity během 2 let před zahájením studie, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. očekávané 5leté celkové přežití (OS) > 90 %) léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom v situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem)

• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)

  A. Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni.

• Nedostatečně kontrolovaná arteriální hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak [TK] ≥150 mmHg a/nebo diastolický TK >100 mmHg), založená na průměru ≥ 3 naměřených hodnot TK při ≥ 2 sezeních. Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je přípustná
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před 1. dnem
• Anamnéza hemoptýzy (≥ 2,5 ml jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před 1. dnem
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od první dávky studijní léčby) užívání aspirinu (>325 mg/den) nebo léčba dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem a cilostazolem
• Současné nebo nedávné (< 10 dnů před zahájením studijní léčby) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo klopidogrelu (> 75 mg/den) Poznámka: Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií pro terapeutické účely je povoleno, pokud je INR a/nebo aPTT v terapeutických limitech (podle standardů instituce) během 7 dnů před zahájením studijní léčby a pacient byl na stabilní dávce antikoagulancií po dobu ≥ 2 týdnů před zahájením studijní léčby . Profylaktické použití antikoagulancií je povoleno. Použití přímých perorálních antikoagulačních terapií, jako je dabigatran (Pradaxa®) a rivaroxaban (Xarelto®), se však nedoporučuje kvůli riziku krvácení.
• jádrová biopsie nebo jiný menší chirurgický výkon, s výjimkou umístění zařízení pro cévní vstup, do 3 dnů od zahájení léčby
• Proteinurie, jak byla prokázána močovou měrkou nebo ≥ 1,0 g bílkovin ve sběru moči za 24 hodin. Všichni pacienti s ≥2+ proteinem na vyšetření moči pomocí proužku na začátku musí podstoupit 24hodinový sběr moči na stanovení proteinu.
• Chronická denní léčba nesteroidními protizánětlivými léky (je povoleno příležitostné použití pro symptomatickou úlevu od zdravotních stavů, jako je bolest hlavy nebo horečka)
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně anti-cytotoxického proteinu 4 spojeného s T-lymfocyty (CTLA-4), proteinu proti programované buněčné smrti 1 (PD-1) a proti ligandu programované smrti 1 (PD -L1) terapeutické protilátky
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby
• Léčba zkoumanou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku lékové formy bevacizumabu nebo atezolizumabu
• Venózní tromboembolismus ≥ 4. stupně v anamnéze
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální (GI) perforace, intraabdominálního abscesu nebo aktivního gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před randomizací
• Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti