Atezolizumab és bevacizumab TACE-val kombinálva BCLC B HCC-ben szenvedő betegek számára

Bevételi kritériumok:

• Legalább 18 éves
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport Teljesítmény Státusz (ECOG PS) 0 vagy 1 a regisztrációt megelőző 28 napon belül
• Nincs cirrhosis vagy Child-Pugh A cirrhosis
• A HCC diagnózisa képalkotó vagy biopsziával
• A HCC bizonyítéka, amely megfelel a BCLC B kritériumoknak
• A betegeknek megfelelő máj-, csontvelő- és vesefunkcióval kell rendelkezniük. Minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni a kezelés megkezdését követő 14 napon belül.
• A betegeknek TACE-kezelésre kell jelentkezniük, amely legfeljebb 4 kezeléssel kezelhető
• Azoknak a betegeknek, akik hepatitis B-re (HBc) pozitívak, függetlenül a HBs státuszától, és akiknél a Hepatitis B vírus (HBV) vírusterhelése nem mutatható ki, nincs szükségük HBV vírusellenes profilaxisra.
• Azok a betegek, akik nem kapnak HBV-terápiát, de pozitívak a hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg) és akiknél nem észlelhető a vírusterhelés, mindaddig jogosultak a vizsgálatra, amíg a vizsgálati kezelés megkezdése előtt megkezdik az antivirális profilaxist.
• A betegek kezeletlen hepatitis C-ben szenvedhetnek
• Legalább egy egydimenziós daganat, amely a RECIST v1.1 kritériumai szerint mérhető
• Hg ≥ 9 g/dl
• Kreatinin kevesebb, mint 1,5 x ULN
• Szérum bilirubin < 2,5 mg/dl
• Aszpartát-transzferáz (AST) a normálérték felső határának ötszöröse (ULN)
• Alanin transzamináz (ALT) < 5X ULN
• Thrombocytaszám > 100 x 10^9/L
• A betegeknek 6 hónapon belül EGD-t kell végezniük, ha nincs nyelőcső- és/vagy gyomorvarix, vérzéssel vagy magas vérzési kockázattal. A visszerekben szenvedő betegeket a helyi ápolási standardoknak megfelelően ki kell vizsgálni és kezelni kell a felvétel előtt.
• A vizsgálati protokollnak való megfelelés képessége a vizsgáló megítélése szerint
• Várható élettartam ≥ 6 hónap
• Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet a következő laboratóriumi vizsgálati eredmények határoznak meg, amelyeket a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül kaptak:
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 · 10^9/L (1500/ÍL) granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül
• Limfocitaszám ≥ 0,5 ∙ 10^9/L (500/ÍL)
• Szérum albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
• Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegek esetében: Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 ∙ ULN
• Terápiás véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek esetében: az Atezo és az Avastin esetében is megengedett a stabil antikoaguláns kezelés. Kérjük, vegye figyelembe, hogy az Avastinra vonatkozó legfrissebb irányelvek a következők: Kizárás: Jelenlegi vagy közelmúltbeli (< 10 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt) aszpirin (> 325 mg/nap) vagy klopidogrél (> 75 mg/nap) használata Engedélyezett: Megjegyzés: A teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok terápiás célú alkalmazása addig megengedett, amíg az INR és/vagy az aPTT a terápiás határokon belül van (az intézményi szabványoknak megfelelően) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül, és a beteg kezelésen volt. stabil dózisú antikoaguláns ≥ 2 hétig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Az antikoagulánsok profilaktikus alkalmazása megengedett. Mindazonáltal a közvetlen orális antikoaguláns terápiák, például a dabigatrán (Pradaxa®) és a rivaroxaban (Xarelto®) alkalmazása nem javasolt a vérzésveszély miatt.

• Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abba, hogy tartózkodnak absztinenstől (tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszereket alkalmaznak, és beleegyeznek a petesejt adományozásának mellőzésére, az alábbiak szerint. A fogamzóképes korban lévő nőknek absztinensnek kell maradniuk, vagy olyan fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, amelynek sikertelenségének aránya < 1% évente a kezelési időszak alatt, valamint az atezolizumab és bevacizumab utolsó adagját követő 6 hónapig. Ugyanebben az időszakban a nőknek tartózkodniuk kell a petesejt adományozásától.

  1. Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchális, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása) ).
  2. Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök.
  3. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer.
• Fogamzóképes korú férfiak: Fogamzóképes korú nőpartnerrel vagy terhes nőpartnerrel a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelés ideje alatt, valamint az atezolizumab és bevacizumab utolsó adagja után 6 hónapig, hogy elkerüljék az embrió feltárását. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermaadástól ugyanebben az időszakban.
• A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő módszer a gyógyszerexpozíció megelőzésére.

A profilaktikus antibiotikumokat (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség megelőzésére) kapó betegek jogosultak

Kizárási kritériumok:

• A betegeknek nem lehetnek májelégtelenségre utaló jelei, vagy nem szerepelhetnek májelégtelenségben, pl. - encephalopathia vagy visszérvérzés
• Nem kontrollált hepatitis B fertőzés >500 NE/ml vírusterheléssel
• Hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia anamnézisében
• Olyan betegek, akik gyógyító szándékos terápiára (transzplantáció, reszekció vagy termikus abláció) vagy májátültetésre várnak
• A transzplantációs listán szereplő betegek
• Terápiás paracentézist igénylő ascites az elmúlt 12 hónapban
• Hepatikus encephalopathia epizódja az elmúlt 12 hónapban
• Extrahepatikus terjedés: a határvonali portális nyirokcsomók határozatlan természetűek és 2 cm-nél kisebbek megengedettek
• Korábbi helyi vagy szisztémás HCC vagy TACE kezelés, kivéve a rádiófrekvenciás abláció (RFA) korábbi alkalmazását
• A betegeknek nem ismert fibrolamelláris HCC-je, szarkomatoid HCC-je vagy vegyes cholangiocarcinoma és HCC
• A májartéria vagy a fő portális véna elzáródása
• Terhes vagy szoptató, vagy teherbe esni szándékozó a vizsgálat ideje alatt
• Kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelődő biogyógyszerekkel vagy más rekombináns humán antitestekkel szembeni ismert túlérzékenység
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés. Nincs szükség HIV-tesztre.

• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma , vagy sclerosis multiplex (lásd a 8. függeléket az autoimmun betegségek és immunhiányos betegségek átfogóbb listájáért), a következő kivételekkel:

  1. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.
  2. Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.
  3. Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

  én. A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie ii. A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség iii. Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapállapot akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.

• Leptomeningealis betegség története
• Aktív tuberkulózis

• Kontrollálatlan daganatos fájdalom

  a. A fájdalomcsillapítót igénylő betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk.

• Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)
• Jelentős fertőzés jelei vagy tünetei az 1. napot megelőző 2 héten belül
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés, a bakteriémia vagy a súlyos tüdőgyulladás szövődményei miatti kórházi kezelést.
• Terápiás orális vagy intravénás (IV) antibiotikumot kapott az 1. ciklust megelőző 2 héten belül, 1. nap
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például a New York Heart Association II-es vagy magasabb osztályú szívbetegsége, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset) az 1. napot megelőző 3 hónapon belül, instabil aritmiák vagy instabil angina
• Azok a betegek, akiknek ismert bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 40%, kizárásra kerülnek. Az ismert koszorúér-betegségben, a fenti kritériumoknak nem megfelelő pangásos szívelégtelenségben, vagy az LVEF < 50%-ban szenvedő betegeknek stabil, a kezelőorvos véleménye szerint optimalizált kezelési rendet kell alkalmazni, adott esetben kardiológussal egyeztetve.
• Az anamnézisben szereplő stroke, elhúzódó reverzibilis ischaemiás neurológiai hiány vagy átmeneti ischaemiás roham az 1. napot megelőző 6 hónapon belül
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás az 1. napot megelőző 28 napon belül, vagy annak előrejelzése, hogy nagyobb sebészeti beavatkozásra lesz szükség a vizsgálat során
• Az élő, legyengített vakcinák (pl. FluMist®) tilosak a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, az atezolizumab-kezelés alatt és az utolsó atezolizumab adag után 5 hónapig.
• Bármilyen súlyos egészségügyi állapot vagy rendellenesség a klinikai laboratóriumi vizsgálatok során, amely a vizsgáló megítélése szerint kizárja a páciens biztonságos részvételét a vizsgálatban és annak befejezését
• Rosszindulatú daganatok a vizsgálat megkezdése előtt 2 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. a várható 5 éves teljes túlélés (OS) > 90%), amelyeket a várt gyógyító eredménnyel kezeltek (például megfelelően kezelt karcinóma méhnyak szitu, bazális vagy laphámsejtes bőrrák, gyógyító szándékkal műtétileg kezelt lokalizált prosztatarák, gyógyító szándékkal műtétileg kezelt in situ ductalis karcinóma)

• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites (havonta egyszer vagy gyakrabban)

  a. Tartós katéterrel (pl. PleurX®) rendelkező betegek megengedettek.

• Nem megfelelően kontrollált artériás hipertónia (a definíció szerint szisztolés vérnyomás [BP] ≥150 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm), ≥ 2 alkalomból származó átlagosan 3 vérnyomásérték alapján. E paraméterek eléréséhez vérnyomáscsökkentő terápia megengedett
• Jelentős érbetegség (pl. sebészeti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő perifériás artériás trombózis) az 1. napot megelőző 6 hónapon belül
• Anamnézisben szereplő hemoptysis (≥ 2,5 ml élénkvörös vér epizódonként) az 1. napot megelőző 1 hónapon belül
• Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia bizonyítéka
• Jelenlegi vagy közelmúltban (a vizsgálati kezelés első adagját követő 10 napon belül) aszpirin (>325 mg/nap) vagy dipiramidollal, tiklopidinnel, klopidogrellel és cilosztazollal végzett kezelés
• Aszpirin (> 325 mg/nap) vagy klopidogrél (> 75 mg/nap) jelenlegi vagy közelmúltbeli (< 10 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt) alkalmazása Megjegyzés: A teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok terápiás célú alkalmazása megengedett mindaddig, amíg az INR és/vagy az aPTT a terápiás határokon belül van (az intézményi szabványoknak megfelelően) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül, és a beteg a vizsgálati kezelés megkezdése előtt ≥ 2 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót kapott. . Az antikoagulánsok profilaktikus alkalmazása megengedett. Mindazonáltal a közvetlen orális antikoaguláns terápiák, például a dabigatrán (Pradaxa®) és a rivaroxaban (Xarelto®) alkalmazása nem javasolt a vérzésveszély miatt.
• Core biopszia vagy más kisebb sebészeti beavatkozás, kivéve a vaszkuláris hozzáférést biztosító eszköz elhelyezését, a kezelés megkezdését követő 3 napon belül
• Proteinuria, amelyet a vizeletmérő pálca vagy ≥1,0 ​​g fehérje mutat a 24 órás vizeletgyűjtés során. Minden olyan betegnél, akinek a vizsgálat kezdetekor ≥2+ fehérje van, 24 órás vizeletgyűjtésen kell részt vennie fehérje szempontjából.
• Krónikus napi kezelés nem szteroid gyulladáscsökkentő szerrel (alkalmanként az egészségügyi állapotok, például fejfájás vagy láz tüneti enyhítésére megengedett)
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• Korábbi kezelés CD137 agonistákkal vagy immun-ellenőrzőpont blokád terápiákkal, beleértve az anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó protein 4-et (CTLA-4), az anti-programozott sejthalál fehérjét 1 (PD-1) és az anti-programozott halál-ligandum 1-et (PD). -L1) terápiás antitestek
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a bevacizumab vagy atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben
• ≥ 4. fokozatú vénás thromboembolia anamnézisében
• Hasi sipoly, gastrointestinalis (GI) perforáció, intraabdominalis tályog vagy aktív GI vérzés a kórelőzményben a randomizálást megelőző 6 hónapon belül
• Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés