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Atezolizumab 和 Bevacizumab 联合 TACE 治疗 BCLC B HCC 患者

2024年3月6日 更新者:Yale University
中期肝细胞癌 (HCC) 患者的治疗需求未得到满足。 众所周知,局部肿瘤消融可以通过释放肿瘤相关抗原来增加肿瘤免疫原性,从而可能不仅在局部而且在全身上增加对免疫治疗的反应。 此外,现在有关于晚期 HCC 免疫治疗的积极数据,人们对 Barcelona Clinic Liver Clinic B (BCLC B) 患者使用索拉非尼以外的全身治疗的局部治疗和全身治疗的组合重新产生了兴趣。 基于这些数据,研究人员计划在 BCLC B HCC 患者中检查阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合经动脉化疗栓塞术 (TACE)。

研究概览

详细说明

使用 atezolizumab 靶向程序性死亡配体 1 (PD-L1) 通路已证明对标准治疗失败的晚期恶性肿瘤患者具有活性。 在广泛的恶性肿瘤中观察到了客观反应,包括非小细胞肺癌 (NSCLC)、尿路上皮癌、肾细胞癌 (RCC)、黑色素瘤、结直肠癌、头颈癌、胃癌、乳腺癌、和肉瘤(有关详细疗效结果,请参阅 Atezolizumab 研究者手册)。

Atezolizumab 通常具有良好的耐受性。 已观察到与免疫治疗剂一致的潜在免疫相关原因的不良事件,包括皮疹、流感样疾病内分泌病、肝炎或转氨酶炎、肺炎结肠炎和重症肌无力(有关详细的安全性结果,请参阅 Atezolizumab 研究者手册)。 迄今为止,这些事件已通过治疗或中断 atezolizumab 治疗得到控制。

在 1 期 G030140 研究和 3 期 IMBrave150 研究中,atezolizumab 和贝伐珠单抗联合治疗 HCC 的疗效分别为 36% 和 27%。 贝伐珠单抗和 TACE 的 2 期研究表明,该组合可以在同一天安全给药。 考虑到贝伐珠单抗的出血风险,这两项研究中的所有患者最近都进行了内镜胃十二指肠镜检查 (EGD),并且未包括未经治疗的静脉曲张患者。 据报道,两项研究的出血风险都很低,获益风险大于风险。

该试验将招募患有 BCLC B 疾病且不适合治愈性治疗但适合 TACE 的 HCC 患者。 通常情况下,这些患者仅接受局部治疗,但鉴于这些患者的预后相对较差且治疗选择有限,该人群被认为适合进行新型治疗候选药物的试验。 在这种情况下,atezolizumab 和贝伐珠单抗联合 TACE 的收益风险比预计是可以接受的。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

24

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息,以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

学习地点

    • Connecticut
      • New Haven、Connecticut、美国、06520
        • 招聘中
        • Yale New Haven Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人,称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

描述

纳入标准:

  • 至少 18 岁
  • 注册前 28 天内东部合作肿瘤组表现状态 (ECOG PS) 为 0 或 1
  • 无肝硬化或 Child-Pugh A 肝硬化
  • 通过影像学或活检诊断 HCC
  • 符合 BCLC B 标准的 HCC 证据
  • 患者必须具有足够的肝、骨髓和肾功能。 所有筛选实验室应在治疗开始后 14 天内进行。
  • 患者必须是 TACE 治疗的候选者,最多可治疗 4 个疗程
  • 无论 HBs 状态如何,乙型肝炎 (HBc) 阳性且乙型肝炎病毒 (HBV) 病毒载量检测不到的患者不需要 HBV 抗病毒预防
  • 未接受 HBV 治疗但乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 呈阳性且病毒载量检测不到的患者只要在研究治疗开始前开始抗病毒预防,就有资格参加研究
  • 患者可能患有未经治疗的丙型肝炎
  • 至少一个单维肿瘤可通过 RECIST v1.1 标准测量
  • 汞 ≥ 9 克/分升
  • 肌酐低于 1.5 x ULN
  • 血清胆红素 < 2.5 mg/dl
  • 天冬氨酸转移酶 (AST) < 正常值上限 (ULN) 的 5 倍
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) < 5X ULN
  • 血小板计数 > 100 x 10^9/L
  • 患者必须在 6 个月内进行 EGD,并且没有食管和/或胃静脉曲张出血或高出血风险的证据。 在入组之前,必须根据当地的护理标准对静脉曲张患者进行评估和治疗。
  • 根据研究者的判断,遵守研究方案的能力
  • 预期寿命≥6个月
  • 足够的血液学和终末器官功能,由以下实验室测试结果定义,在研究治疗开始前 14 天内获得:
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 · 10^9/L (1500/ÍL) 无粒细胞集落刺激因子支持
  • 淋巴细胞计数 ≥ 0.5 ∙ 10^9/L (500/ÍL)
  • 血清白蛋白 ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
  • 对于未接受抗凝治疗的患者:国际标准化比值 (INR) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 ∙ ULN
  • 对于接受抗凝治疗的患者:Atezo 和 Avastin 均允许稳定的抗凝方案。 请注意 Avastin 的最新指南是: 排除:当前或最近(研究治疗开始前 < 10 天)使用阿司匹林(> 325 毫克/天)或氯吡格雷(> 75 毫克/天) 允许:注意:只要在研究治疗开始前 7 天内 INR 和/或 aPTT 在治疗范围内(根据机构标准)并且患者一直在接受在开始研究治疗之前使用稳定剂量的抗凝剂 ≥ 2 周。 允许预防性使用抗凝剂。 然而,由于存在出血风险,不推荐使用直接口服抗凝剂治疗,例如达比加群 (Pradaxa®) 和利伐沙班 (Xarelto®)。
  • 对于有生育能力的女性:同意保持禁欲(避免异性性交)或使用避孕方法,并同意不捐卵,定义如下。 有生育能力的女性必须在治疗期间和阿特珠单抗和贝伐珠单抗最后一次给药后的 6 个月内保持禁欲或使用失败率低于每年 1% 的避孕方法。 在同一时期,妇女必须避免捐卵。

    1. 如果女性处于月经后期,未达到绝经后状态(≥ 12 个月连续闭经,除绝经外没有其他明确原因),并且未接受手术绝育(切除卵巢和/或子宫),则被认为具有生育潜力).
    2. 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。
    3. 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温或排卵后方法)和戒断都不是有效的避孕方法。
  • 对于有生育能力的男性:对于有生育能力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣,男性必须在治疗期间以及阿替利珠单抗和贝伐珠单抗最后一次给药后的 6 个月内保持禁欲或使用避孕套,以避免暴露胚胎。 在同一时期,男性必须避免捐献精子。
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温或排卵后方法)和戒断不足以预防药物暴露。

接受预防性抗生素(例如,预防尿路感染或慢性阻塞性肺病)的患者符合条件

排除标准:

  • 患者不得有肝衰竭迹象或肝衰竭病史,例如- 脑病或静脉曲张出血
  • 未控制的乙型肝炎病毒载量 >500 IU/ml
  • 高血压危象或高血压脑病史
  • 适合根治性治疗(移植、切除或热消融)或肝移植的患者
  • 移植名单上的患者
  • 在过去 12 个月内需要进行治疗性穿刺术的腹水
  • 最近 12 个月内发生过肝性脑病
  • 肝外扩散:被认为性质不确定且小于 2 cm 的交界性门脉淋巴结是允许的
  • 先前的 HCC 局部或全身治疗或先前的 TACE,不包括先前使用射频消融 (RFA)
  • 患者不能患有已知的纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或混合性胆管癌和 HCC
  • 肝动脉或门静脉主干闭塞
  • 怀孕或哺乳期,或打算在研究期间怀孕
  • 已知对中国仓鼠卵巢细胞或其他重组人抗体产生的生物药物过敏
  • 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 不需要进行 HIV 检测。
  • 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史,包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征,或多发性硬化症(有关自身免疫性疾病和免疫缺陷的更全面列表,请参见附录 8),但以下情况除外:

    1. 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
    2. 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。
    3. 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者(例如,银屑病关节炎患者被排除在外)如果满足以下所有条件,则有资格参加研究:

    我。皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积 ii. 疾病在基线得到很好的控制,只需要低效局部皮质类固醇 iii。 在过去 12 个月内未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重

  • 软脑膜病史
  • 活动性肺结核
  • 不受控制的肿瘤相关疼痛

    A。需要止痛药的患者在进入研究时必须接受稳定的治疗。

  • 不受控制或有症状的高钙血症(离子钙 > 1.5 mmol/L,钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN)
  • 第 1 天前 2 周内出现明显感染的体征或症状
  • 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染,包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。
  • 在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内接受了治疗性口服或静脉内 (IV) 抗生素治疗
  • 在第 1 天之前的 3 个月内出现重大心血管疾病(例如纽约心脏协会心脏病 II 级或更高级别、心肌梗塞或脑血管意外)、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
  • 已知左心室射血分数 (LVEF) < 40% 的患者将被排除在外。 患有已知冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或 LVEF < 50% 的患者必须采用治疗医师认为优化的稳定药物治疗方案,并在适当时咨询心脏病专家。
  • 第 1 天前 6 个月内有中风史、长期可逆性缺血性神经功能缺损或短暂性脑缺血发作
  • 在第 1 天之前的 28 天内进行过大手术或预计在研究过程中需要进行大手术
  • 研究治疗开始前 4 周内、阿特珠单抗治疗期间以及阿特珠单抗末次给药后 5 个月内禁止使用减毒活疫苗(例如 FluMist®)。
  • 任何严重的医疗状况或临床实验室测试中的异常情况,根据研究者的判断,妨碍患者安全参与和完成研究
  • 研究开始前 2 年内的恶性肿瘤,转移或死亡风险可忽略不计(例如,预期 5 年总生存期 (OS) > 90%)且接受预期治愈结果(例如充分治疗的癌症)的恶性肿瘤除外子宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的手术治疗的局限性前列腺癌、以治愈为目的手术治疗的原位导管癌)
  • 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流(每月一次或更频繁)

    A。允许留置导尿管(例如 PleurX®)的患者。

  • 动脉高血压控制不当(定义为收缩压 [BP] ≥150 mmHg 和/或舒张压 >100 mmHg),基于 ≥ 2 个疗程的平均 ≥ 3 个 BP 读数。 达到这些参数的抗高血压治疗是允许的
  • 第 1 天前 6 个月内出现重大血管疾病(例如,需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成)
  • 第 1 天前 1 个月内有咯血史(每次发作≥ 2.5 mL 鲜红色血液)
  • 出血素质或严重凝血障碍的证据
  • 当前或近期(研究治疗药物首次给药后 10 天内)使用阿司匹林(>325 mg/天)或使用双嘧胺、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗
  • 当前或最近(开始研究治疗前 < 10 天)使用阿司匹林(> 325 毫克/天)或氯吡格雷(> 75 毫克/天)只要在研究治疗开始前 7 天内 INR 和/或 aPTT 在治疗限度内(根据机构标准),并且患者在研究治疗开始前已服用稳定剂量的抗凝剂≥ 2 周,则允许. 允许预防性使用抗凝剂。 然而,由于存在出血风险,不推荐使用直接口服抗凝剂治疗,例如达比加群 (Pradaxa®) 和利伐沙班 (Xarelto®)。
  • 在治疗开始后 3 天内进行核心活检或其他小手术,不包括放置血管通路装置
  • 蛋白尿,如尿液试纸所示或 24 小时尿液收集中≥1.0 g 的蛋白质。 所有基线试纸尿液分析蛋白≥2+ 的患者都必须进行 24 小时尿蛋白收集。
  • 使用非甾体类抗炎药进行长期日常治疗(允许偶尔使用以缓解头痛或发烧等疾病的症状)
  • 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎(例如闭塞性细支气管炎)、药物性肺炎或特发性肺炎,或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据。 允许在辐射场(纤维化)中有放射性肺炎病史。
  • 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
  • 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查结果表明禁忌使用研究药物,可能影响结果的解释,或可能使患者处于治疗并发症的高风险中
  • 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断治疗,包括抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4)、抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 和抗程序性死亡配体 1 (PD) -L1) 治疗性抗体
  • 在研究治疗开始前 4 周或 5 个药物半衰期(以较长者为准)内使用全身免疫刺激剂(包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2])进行治疗
  • 研究治疗开始前 28 天内接受研究性治疗
  • 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏
  • 已知对贝伐珠单抗或阿特珠单抗制剂的任何成分过敏或超敏
  • ≥ 4 级静脉血栓栓塞病史
  • 随机分组前 6 个月内有腹瘘、胃肠道 (GI) 穿孔、腹腔内脓肿或活动性 GI 出血史
  • 严重、未愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折

学习计划

本节提供研究计划的详细信息,包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的?

设计细节

  • 主要用途:治疗
  • 分配:不适用
  • 介入模型:单组作业
  • 屏蔽:无(打开标签)

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的:Atezolizumab 和贝伐珠单抗与 TACE 联合使用

这是一项单臂试点/可行性研究。 该研究包括筛查期(第-28 天至第-1 天)、治疗期和治疗中断访视。

阿特珠单抗和贝伐珠单抗组合将每 21 天给药一次,阿特珠单抗 1200 mg 和贝伐珠单抗 15 mg/kg 将按第三季度的时间表静脉注射。

受试者将在研究药物使用后 4 周±1 周或最长 5 周开始贝伐珠单抗和阿特珠单抗联合治疗,然后进行 TACE 治疗。 在全身治疗之前需要从手术中完全康复。

Atezolizumab 是一种单克隆抗体药物,用于治疗尿路上皮癌、非小细胞肺癌 (NSCLC)、三阴性乳腺癌 (TNBC)、小细胞肺癌 (SCLC)、肝细胞癌和肺泡软部肉瘤。针对程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 的免疫球蛋白 G1 (IgG1) 同种型的完全人源化工程单克隆抗体。
其他名称:
  • 技术中心
贝伐珠单抗是一种用于治疗多种癌症和特定眼病的药物。 对于癌症,它通过静脉缓慢注射(静脉内)给药,用于结肠癌、肺癌、胶质母细胞瘤和肾细胞癌。 在许多这些疾病中,它被用作一线疗法。 对于与年龄相关的黄斑变性,它通过眼内注射(玻璃体内)给药。
其他名称:
  • 阿瓦斯汀
经动脉化疗栓塞术 (TACE) 是一种局部治疗 HCC 的方法,可诱导肿瘤坏死。
其他名称:
  • TACE

研究衡量的是什么?

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
3 级或更高级别的治疗相关不良事件
大体时间:长达 2 年
安全性和耐受性将通过使用 CTCAE 第 5 版分级的 3 级或更高级别不良事件(AE)的发生率进行评估。该发生率将使用贝叶斯预测概率方法进行评估。
长达 2 年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
实体瘤的缓解率
大体时间:长达 2 年
实体瘤反应评估标准 1.1 版 (RECIST 1.1) 将用于评估总体反应率。
长达 2 年
肝细胞癌的缓解率
大体时间:长达 2 年
肝细胞癌特异性改良 RECIST (HCC mRECIST) 中的反应评估标准将用于评估总体反应率。
长达 2 年
进展时间
大体时间:长达 2 年
根据 RECIST,实体瘤标准中的反应评估标准,定义为从试验登记到客观肿瘤进展的时间。
长达 2 年
TACE 进展时间 (TTTP)
大体时间:长达 2 年
定义为从 TACE 手术后的图像日期到时间或进展的时间间隔,新的血管侵犯或肝外扩散也算作进展。
长达 2 年
是时候进行难以捉摸的进展了
大体时间:长达 2 年
定义为无法治疗的肿瘤进展和/或 Child-Pugh C 评分暂时恶化和/或出现血管侵犯/肝外扩散的时间。 Child-Pugh 评分范围为 5-15。 Child-Pugh C = 10-15。 较高的分数表示较差的结果。
长达 2 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

合作者

调查人员

  • 首席研究员:Stacy Stein, MD、Yale University

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查,以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2023年6月7日

初级完成 (估计的)

2025年3月1日

研究完成 (估计的)

2025年8月1日

研究注册日期

首次提交

2023年3月3日

首先提交符合 QC 标准的

2023年3月16日

首次发布 (实际的)

2023年3月20日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年3月8日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年3月6日

最后验证

2024年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)?

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

在美国制造并从美国出口的产品

是的

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阿替珠单抗注射液的临床试验

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