Атезолизумаб и бевацизумаб в комбинации с ТАХЭ у пациентов с BCLC B HCC

Критерии включения:

• Не моложе 18 лет
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1 в течение 28 дней до регистрации
• Нет цирроза печени или цирроза печени А по Чайлд-Пью
• Диагностика ГЦК с помощью визуализации или биопсии
• Доказательства ГЦК, соответствующие критериям BCLC B
• Пациенты должны иметь адекватную функцию печени, костного мозга и почек. Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения.
• Пациенты должны быть кандидатами на лечение ТАСЕ, которое можно лечить за 4 сеанса.
• Пациентам с положительным результатом на гепатит B (HBc), независимо от статуса HBs, и неопределяемой вирусной нагрузкой вируса гепатита B (HBV) не требуется противовирусная профилактика HBV.
• Пациенты, которые не проходят терапию ВГВ, но имеют положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и имеют неопределяемую вирусную нагрузку, имеют право на участие в исследовании, если они начинают противовирусную профилактику до начала исследуемого лечения.
• У пациентов может быть нелеченый гепатит С
• По крайней мере, одна одномерная опухоль, поддающаяся измерению по критериям RECIST v1.1.
• Hg ≥ 9 г/дл
• Креатинин менее 1,5 х ВГН
• Билирубин сыворотки < 2,5 мг/дл
• Аспартаттрансфераза (АСТ) < 5-кратного верхнего предела нормы (ВГН)
• Аланинтрансаминаза (АЛТ) < 5X ULN
• Количество тромбоцитов > 100 x 10^9/л
• Пациенты должны пройти ЭГДС в течение 6 месяцев при отсутствии признаков варикозного расширения вен пищевода и/или желудка с кровотечением или высокого риска кровотечения. Пациенты с варикозным расширением вен должны быть обследованы и пролечены в соответствии с местными стандартами медицинской помощи до включения в исследование.
• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая по результатам следующих лабораторных анализов, полученных в течение 14 дней до начала исследуемого лечения:
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5 · 10^9/л (1500/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
• Количество лимфоцитов ≥ 0,5 ∙ 10^9/л (500/мкл)
• Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)
• Для пациентов, не получающих терапевтические антикоагулянты: международное нормализованное отношение (МНО) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 ∙ ВГН
• Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии разрешен как для Атезо, так и для Авастина. Обратите внимание, что наиболее актуальными рекомендациями по Авастину являются: Исключение: текущий или недавний (< 10 дней до начала исследуемого лечения) прием аспирина (> 325 мг/сут) или клопидогрела (> 75 мг/сут) Разрешено: Примечание: Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов в терапевтических целях разрешено, если МНО и/или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии со стандартами учреждения) в течение 7 дней до начала исследуемого лечения и пациент находился на стабильная доза антикоагулянтов в течение ≥ 2 недель до начала исследуемого лечения. Допускается профилактическое применение антикоагулянтов. Однако применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран (Прадакса®) и ривароксабан (Ксарелто®), не рекомендуется из-за риска кровотечения.

• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток, как определено ниже. Женщины детородного возраста должны воздерживаться или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы атезолизумаба и бевацизумаба. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период.

  1. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ).
  2. Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
  3. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции.
• Для мужчин детородного возраста: с партнершей детородного возраста или беременной женщиной мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы атезолизумаба и бевацизумаба, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
• Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами предотвращения воздействия наркотиков.

Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на

Критерий исключения:

• У пациентов не должно быть признаков печеночной недостаточности или печеночной недостаточности в анамнезе, т.е. - энцефалопатия или варикозное кровотечение
• Неконтролируемая инфекция гепатита В с вирусной нагрузкой >500 МЕ/мл
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Пациенты, которые являются кандидатами на лечебную терапию (трансплантацию, резекцию или термическую абляцию) или трансплантацию печени.
• Пациенты, находящиеся в списке на трансплантацию
• Асцит, требующий терапевтического парацентеза за последние 12 месяцев
• Эпизод печеночной энцефалопатии за последние 12 мес.
• Внепеченочное распространение: допускаются пограничные портальные лимфатические узлы неопределенной природы и размером менее 2 см.
• Предшествующая локальная или системная терапия ГЦК или предшествующая ТАХЭ, за исключением предшествующего использования радиочастотной абляции (РЧА)
• У пациентов не может быть известной фиброламеллярной ГЦК, саркоматоидной ГЦК или смешанной холангиокарциномы и ГЦК.
• Окклюзия печеночной артерии или главной воротной вены
• Беременность или кормление грудью или намерение забеременеть во время исследования
• Известная гиперчувствительность к биофармацевтическим препаратам, полученным из клеток яичников китайского хомячка, или к другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование на ВИЧ не требуется.

• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз (более полный список аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов см. в Приложении 8), за следующими исключениями:

  1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
  2. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
  3. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

  я. Сыпь должна покрывать < 10% площади поверхности тела ii. Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности iii. Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.

• История лептоменингиальной болезни
• Активный туберкулез

• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

  а. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование.

• Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)
• Признаки или симптомы серьезной инфекции в течение 2 недель до 1-го дня
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Получали терапевтические пероральные или внутривенные (в/в) антибиотики в течение 2 недель до цикла 1, день 1.
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до дня 1, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
• Пациенты с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% будут исключены. Пациенты с известным заболеванием коронарной артерии, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или с ФВ ЛЖ < 50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
• История инсульта, длительного обратимого ишемического неврологического дефицита или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до 1-го дня
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до 1-го дня или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
• Живые аттенуированные вакцины (например, FluMist®) запрещены в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, во время лечения атезолизумабом и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
• Любое серьезное заболевание или отклонение от нормы в клинических лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному участию пациента в исследовании и его завершению.
• Злокачественные новообразования в течение 2 лет до начала исследования, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, ожидаемая 5-летняя общая выживаемость (ОВ) > 90%), лечение с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно леченная карцинома в situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, леченный хирургическим путем с лечебной целью, карцинома протоков in situ, леченная хирургическим путем с лечебной целью)

• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)

  а. Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®).

• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление [АД] ≥150 мм рт.ст. и/или диастолическое АД >100 мм рт.ст.), на основании в среднем ≥ 3 показателей АД на ≥ 2 сеансах. Допустима антигипертензивная терапия для достижения этих показателей.
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до 1-го дня
• Кровохарканье в анамнезе (≥ 2,5 мл ярко-красной крови за эпизод) в течение 1 месяца до 1-го дня
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней после первой дозы исследуемого препарата) применение аспирина (>325 мг/сут) или лечение дипирамидолом, тиклопидином, клопидогрелом и цилостазолом
• Текущее или недавнее (< 10 дней до начала исследуемого лечения) применение аспирина (> 325 мг/сут) или клопидогреля (> 75 мг/сут) разрешено, если МНО и/или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии со стандартами учреждения) в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, и пациент принимал стабильную дозу антикоагулянтов в течение ≥ 2 недель до начала исследуемого лечения. . Допускается профилактическое применение антикоагулянтов. Однако применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран (Прадакса®) и ривароксабан (Ксарелто®), не рекомендуется из-за риска кровотечения.
• Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 3 дней после начала лечения.
• Протеинурия, определяемая полоской мочи или ≥1,0 ​​г белка в 24-часовом сборе мочи. Все пациенты с ≥2+ белка в анализе мочи с полосками на исходном уровне должны пройти 24-часовой сбор мочи на белок.
• Длительное ежедневное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (разрешено их применение для симптоматического лечения таких заболеваний, как головная боль или лихорадка)
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапия блокады иммунных контрольных точек, включая анти-цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4), анти-протеин 1 программируемой гибели клеток (PD-1) и антилиганд программируемой гибели 1 (PD -L1) терапевтические антитела
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
• Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту препарата бевацизумаб или атезолизумаб.
• Венозная тромбоэмболия ≥ 4 степени в анамнезе
• Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта, внутрибрюшного абсцесса или активного желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до рандомизации
• Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости