Atezolizumab en Bevacizumab in combinatie met TACE voor patiënten met BCLC B HCC

Inclusiecriteria:

• Minstens 18 jaar oud
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) van 0 of 1 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie
• Geen cirrose of Child-Pugh A cirrose
• Diagnose van HCC door middel van beeldvorming of biopsie
• Bewijs van HCC dat voldoet aan de BCLC B-criteria
• Patiënten moeten een adequate lever-, beenmerg- en nierfunctie hebben. Alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.
• Patiënten moeten in aanmerking komen voor een TACE-behandeling die in maximaal 4 sessies kan worden behandeld
• Patiënten die positief zijn voor Hepatitis B (HBc), ongeacht de HBs-status, en een ondetecteerbare hepatitis B-virus (HBV) virale lading hebben, hebben geen HBV antivirale profylaxe nodig
• Patiënten die geen HBV-therapie ondergaan, maar positief zijn voor Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) en een niet-detecteerbare virale belasting hebben, komen in aanmerking voor de studie zolang ze beginnen met antivirale profylaxe voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Patiënten kunnen onbehandelde hepatitis C hebben
• Ten minste één eendimensionale tumor die meetbaar is volgens de criteria van RECIST v1.1
• Hg ≥ 9 g/dL
• Creatinine minder dan 1,5 x ULN
• Serumbilirubine < 2,5 mg/dl
• Aspartaattransferase (AST) < 5X bovengrens van normaal (ULN)
• Alanine Transaminase (ALT) < 5X ULN
• Aantal bloedplaatjes > 100 x 10^9/L
• Patiënten moeten binnen 6 maanden een EGD hebben zonder tekenen van slokdarm- en/of maagspataderen met bloedingen of een hoog risico op bloedingen. Patiënten met varices moeten voorafgaand aan inschrijving worden beoordeeld en behandeld volgens de lokale zorgstandaard.
• Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker
• Levensverwachting ≥ 6 maanden
• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 · 10^9/L (1500/ÍL) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
• Aantal lymfocyten ≥ 0,5 ∙ 10^9/L (500/ÍL)
• Serumalbumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
• Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: International Normalised Ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 ∙ ULN
• Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: een stabiel antistollingsregime is toegestaan ​​voor zowel Atezo als Avastin. Let op: de meest actuele richtlijnen voor Avastin zijn: Exclusief: Huidig ​​of recent (< 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag), of clopidogrel (> 75 mg/dag) Toegestaan: Opmerking: Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia voor therapeutische doeleinden is toegestaan ​​zolang de INR en/of aPTT binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling binnen de therapeutische limieten ligt (volgens de normen van de instelling) en de patiënt een stabiele dosis anticoagulantia gedurende ≥ 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Profylactisch gebruik van antistollingsmiddelen is toegestaan. Het gebruik van directe orale anticoagulantia zoals dabigatran (Pradaxa®) en rivaroxaban (Xarelto®) wordt echter niet aanbevolen vanwege het risico op bloedingen.

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken, en afspraak om af te zien van het doneren van eicellen, zoals hieronder gedefinieerd. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten abstinent blijven of anticonceptie gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis atezolizumab en bevacizumab. Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen.

  1. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ).
  2. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes.
  3. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden.
• Voor mannen die zwanger kunnen worden: met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden of een zwangere vrouwelijke partner, moeten mannen zich onthouden van onthouding of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis atezolizumab en bevacizumab om te voorkomen dat het embryo wordt blootgesteld. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren.
• De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen adequate methoden om blootstelling aan geneesmiddelen te voorkomen.

Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen geen tekenen van leverfalen vertonen of een voorgeschiedenis van leverfalen hebben, b.v. - encefalopathie of varicesbloeding
• Ongecontroleerde hepatitis B-infectie met virale belasting >500 IE/ml
• Geschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
• Patiënten die in aanmerking komen voor curatieve intentietherapie (transplantatie, resectie of thermische ablatie) of levertransplantatie
• Patiënten die op de transplantatielijst staan
• Ascites waarvoor in de afgelopen 12 maanden therapeutische paracentese nodig was
• Episode van hepatische encefalopathie in de afgelopen 12 maanden
• Extrahepatische verspreiding: borderline portale lymfeklieren die van onbepaalde aard worden geacht en kleiner zijn dan 2 cm zijn toegestaan
• Eerdere lokale of systemische therapie voor HCC of eerder TACE, exclusief eerder gebruik van radiofrequente ablatie (RFA)
• Patiënten mogen geen bekend fibrolamellair HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC hebben
• Occlusie van de leverslagader of de hoofdpoortader
• Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek
• Bekende overgevoeligheid voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of andere recombinante humane antilichamen
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Een HIV-test is niet vereist.

• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose (zie bijlage 8 voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten en immuundeficiënties), met de volgende uitzonderingen:

  1. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
  2. Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
  3. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

  i. Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken ii. De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie. iii. Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden

• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
• Actieve tuberculose

• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn

  A. Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen.

• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)
• Tekenen of symptomen van significante infectie binnen 2 weken voorafgaand aan Dag 1
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking.
• Kreeg therapeutische orale of intraveneuze (IV) antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Significante hart- en vaatziekten (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan voorafgaand aan dag 1, onstabiele aritmieën of onstabiele angina pectoris
• Patiënten met een bekende linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40% worden uitgesloten. Patiënten met een bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of LVEF < 50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, eventueel in overleg met een cardioloog.
• Voorgeschiedenis van beroerte, verlengde reversibele ischemische neurologische uitval of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan Dag 1
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek
• Levende, verzwakte vaccins (bijv. FluMist®) zijn verboden binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, tijdens de behandeling met atezolizumab en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
• Elke ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker, veilige deelname en voltooiing van de studie door de patiënt in de weg staat
• Maligniteiten binnen 2 jaar voorafgaand aan de start van de studie, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. verwachte 5-jaars totale overleving (OS) > 90%) behandeld met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoom bij situ van de baarmoederhals, basaalcel- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling)

• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker)

  A. Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan.

• Onvoldoende gecontroleerde arteriële hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk [BP] ≥150 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg), gebaseerd op een gemiddelde van ≥ 3 bloeddrukmetingen op ≥ 2 sessies. Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1
• Voorgeschiedenis van bloedspuwing (≥ 2,5 ml helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan dag 1
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie
• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling) gebruik van aspirine (>325 mg/dag) of behandeling met dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol
• Huidig ​​of recent (< 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of clopidogrel (> 75 mg/dag) Opmerking: Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia voor therapeutische doeleinden is toegestaan ​​zolang de INR en/of aPTT binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling binnen de therapeutische limieten ligt (volgens de normen van de instelling) en de patiënt een stabiele dosis anticoagulantia heeft gehad gedurende ≥ 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling . Profylactisch gebruik van antistollingsmiddelen is toegestaan. Het gebruik van directe orale anticoagulantia zoals dabigatran (Pradaxa®) en rivaroxaban (Xarelto®) wordt echter niet aanbevolen vanwege het risico op bloedingen.
• Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een vasculair toegangsapparaat, binnen 3 dagen na aanvang van de behandeling
• Proteïnurie, zoals aangetoond door urinepeilstok of ≥1,0 ​​g eiwit in een 24-uurs urineverzameling. Alle patiënten met ≥ 2+ eiwit die bij aanvang een urineonderzoek met een dipstick ondergaan, moeten een 24-uurs urineverzameling voor eiwit ondergaan.
• Chronische dagelijkse behandeling met een niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel (af en toe gebruik voor de symptomatische verlichting van medische aandoeningen zoals hoofdpijn of koorts is toegestaan)
• Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van een CT-scan (thorax). Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpointblokkadetherapieën, waaronder anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4), anti-geprogrammeerd celdood-eiwit 1 (PD-1) en anti-geprogrammeerd dood-ligand 1 (PD). -L1) therapeutische antilichamen
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de formulering van bevacizumab of atezolizumab
• Geschiedenis van graad ≥ 4 veneuze trombo-embolie
• Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale (GI) perforatie, intra-abdominaal abces of actieve gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk