Atezolizumab y Bevacizumab en combinación con TACE para pacientes con CHC BCLC B

Criterios de inclusión:

• Al menos 18 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) de 0 o 1 dentro de los 28 días anteriores al registro
• Sin cirrosis o cirrosis Child-Pugh A
• Diagnóstico de HCC ya sea por imágenes o biopsia
• Evidencia de HCC que cumple con los criterios BCLC B
• Los pacientes deben tener una función hepática, de médula ósea y renal adecuadas. Todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.
• Los pacientes deben ser candidatos para el tratamiento TACE que se puede tratar en hasta 4 sesiones
• Los pacientes que son positivos para la hepatitis B (HBc), independientemente del estado de HBs, y tienen una carga viral del virus de la hepatitis B (VHB) indetectable no requieren profilaxis antiviral contra el VHB.
• Los pacientes que no están en terapia contra el VHB, pero que tienen un antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y tienen una carga viral indetectable, son elegibles para el estudio siempre que comiencen la profilaxis antiviral antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Los pacientes pueden tener hepatitis C no tratada
• Al menos un tumor unidimensional medible según los criterios RECIST v1.1
• Hg ≥ 9 g/dL
• Creatinina inferior a 1,5 x LSN
• Bilirrubina sérica < 2,5 mg/dl
• Aspartato transferasa (AST) < 5 veces el límite superior de lo normal (ULN)
• Alanina Transaminasa (ALT) < 5X LSN
• Recuento de plaquetas > 100 x 10^9/L
• Los pacientes deben tener una EGD dentro de los 6 meses sin evidencia de várices esofágicas y/o gástricas con sangrado o alto riesgo de sangrado. Los pacientes con várices deben ser evaluados y tratados según el estándar de atención local antes de la inscripción.
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
• Esperanza de vida ≥ 6 meses
• Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5 · 10^9/L (1500/IL) sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos
• Recuento de linfocitos ≥ 0,5 ∙ 10^9/L (500/IL)
• Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
• Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 ∙ LSN
• Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable permitido tanto para Atezo como para Avastin. Tenga en cuenta que las pautas más actuales para Avastin son: Excluyente: Uso actual o reciente (< 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día) o clopidogrel (> 75 mg/día) Permitido: Nota: Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales con fines terapéuticos siempre que el INR y/o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con los estándares de la institución) dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio y el paciente haya estado en un dosis estable de anticoagulantes durante ≥ 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes. Sin embargo, no se recomienda el uso de terapias anticoagulantes orales directas como dabigatrán (Pradaxa®) y rivaroxabán (Xarelto®) debido al riesgo de sangrado.

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, como se define a continuación. Las mujeres en edad fértil deben permanecer abstinentes o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab y bevacizumab. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.

  1. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ).
  2. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  3. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.
• Para hombres en edad fértil: con una pareja femenina en edad fértil o una pareja femenina embarazada, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab y bevacizumab para evitar la exposición del embrión. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.
• La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos adecuados para prevenir la exposición al fármaco.

Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben tener signos de insuficiencia hepática ni antecedentes de insuficiencia hepática, p. - encefalopatía o hemorragia por várices
• Infección por hepatitis B no controlada con carga viral >500 UI/ml
• Historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Pacientes candidatos a terapia con intención curativa (trasplante, resección o ablación térmica) o trasplante hepático
• Pacientes que están en lista de trasplante
• Ascitis que requirió paracentesis terapéutica en los últimos 12 meses
• Episodio de encefalopatía hepática en los últimos 12 meses
• Extensión extrahepática: se permiten los ganglios portales limítrofes que se consideran de naturaleza indeterminada y que miden menos de 2 cm
• Terapia local o sistémica previa para HCC o TACE anterior, excluyendo el uso previo de ablación por radiofrecuencia (RFA)
• Los pacientes no pueden tener CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC
• Oclusión de la arteria hepática o de la vena porta principal
• Embarazada o en período de lactancia, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio
• Hipersensibilidad conocida a biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere prueba de VIH.

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice 8 para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias), con las siguientes excepciones:

  1. Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  2. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
  3. Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

  i. La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal ii. La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia iii. Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores

• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea
• Tuberculosis activa

• Dolor relacionado con el tumor no controlado

  a. Los pacientes que requieran medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.

• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)
• Signos o síntomas de infección significativa dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Recibió antibióticos orales o intravenosos (IV) terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al día 1, arritmias inestables o angina inestable
• Se excluirán los pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 40 %. Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o FEVI < 50% deben estar en un régimen médico estable que esté optimizado en opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, déficit neurológico isquémico reversible prolongado o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al día 1
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores al Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
• Las vacunas vivas atenuadas (p. ej., FluMist®) están prohibidas dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, durante el tratamiento con atezolizumab y durante los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.
• Cualquier condición médica grave o anormalidad en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, impide la participación segura del paciente y la finalización del estudio.
• Neoplasias malignas dentro de los 2 años anteriores al inicio del estudio, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., Supervivencia general (SG) esperada a los 5 años > 90 %) tratadas con un resultado curativo esperado (como carcinoma tratado adecuadamente en in situ del cuello uterino, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa)

• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)

  a. Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®).

• Hipertensión arterial inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica [PA] ≥150 mmHg y/o PA diastólica >100 mmHg), basada en un promedio de ≥ 3 lecturas de PA en ≥ 2 sesiones. Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al Día 1
• Antecedentes de hemoptisis (≥ 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior al día 1
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la primera dosis del tratamiento del estudio) de aspirina (>325 mg/día) o tratamiento con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol
• Uso actual o reciente (< 10 días antes del inicio del tratamiento del estudio) de aspirina (> 325 mg/día) o clopidogrel (> 75 mg/día) Nota: El uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales con fines terapéuticos está prohibido. permitido siempre que el INR y/o el aPTT estén dentro de los límites terapéuticos (según los estándares de la institución) dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante ≥ 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio . Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes. Sin embargo, no se recomienda el uso de terapias anticoagulantes orales directas como dabigatrán (Pradaxa®) y rivaroxabán (Xarelto®) debido al riesgo de sangrado.
• Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 3 días posteriores al inicio del tratamiento
• Proteinuria, demostrada por tira reactiva de orina o ≥1,0 ​​g de proteína en una muestra de orina de 24 horas. Todos los pacientes con ≥2+ proteína en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas para proteína.
• Tratamiento diario crónico con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (se permite el uso ocasional para el alivio sintomático de afecciones médicas como dolor de cabeza o fiebre)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, que incluyen anti-proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y anti-ligando de muerte programada 1 (PD). -L1) anticuerpos terapéuticos
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación de bevacizumab o atezolizumab
• Antecedentes de tromboembolismo venoso de grado ≥ 4
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal (GI), absceso intraabdominal o sangrado GI activo en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada