Atezolizumab og Bevacizumab i kombinasjon med TACE for pasienter med BCLC B HCC

Inklusjonskriterier:

• Minst 18 år gammel
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) på 0 eller 1 innen 28 dager før registrering
• Ingen skrumplever eller Child-Pugh A-cirrhose
• Diagnose av HCC enten ved bildediagnostikk eller biopsi
• Bevis på HCC som oppfyller BCLC B-kriteriene
• Pasienter må ha tilstrekkelig lever-, benmargs- og nyrefunksjon. Alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager etter behandlingsstart.
• Pasienter må være kandidater for TACE-behandling som kan behandles i opptil 4 økter
• Pasienter som er positive for hepatitt B (HBc), uavhengig av HBs-status, og som har en upåviselig hepatitt B-virus (HBV) viral belastning, trenger ikke HBV antiviral profylakse
• Pasienter som ikke er på HBV-behandling, men positive for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) og har en upåviselig virusmengde er kvalifisert for studien så lenge de starter antiviral profylakse før studiebehandlingen starter
• Pasienter kan ha ubehandlet hepatitt C
• Minst én endimensjonal svulst som kan måles med RECIST v1.1-kriterier
• Hg ≥ 9 g/dL
• Kreatinin mindre enn 1,5 x ULN
• Serumbilirubin < 2,5 mg/dl
• Aspartattransferase (AST) < 5X øvre normalgrense (ULN)
• Alanintransaminase (ALT) < 5X ULN
• Blodplateantall > 100 x 10^9/L
• Pasienter må ha en EGD innen 6 måneder uten tegn på esophageal og/eller gastriske varicer med blødning eller høy risiko for blødning. Pasienter med varicer må vurderes og behandles i henhold til lokal standard-of-care før påmelding.
• Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering
• Forventet levealder ≥ 6 måneder
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 · 10^9/L (1500/ÍL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
• Lymfocyttantall ≥ 0,5 ∙ 10^9/L (500/ÍL)
• Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
• For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: International Normalized Ratio (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 ∙ ULN
• For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulantregime tillatt for både Atezo og Avastin. Vær oppmerksom på at de nyeste retningslinjene for Avastin er: Ekskluderende: Nåværende eller nylig (< 10 dager før oppstart av studiebehandling) bruk av aspirin (> 325 mg/dag), eller klopidogrel (> 75 mg/dag) Tillatt: Merk: Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia for terapeutiske formål er tillatt så lenge INR og/eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til institusjonsstandarder) innen 7 dager før oppstart av studiebehandling og pasienten har vært på en stabil dose av antikoagulantia i ≥ 2 uker før oppstart av studiebehandling. Profylaktisk bruk av antikoagulantia er tillatt. Bruk av direkte orale antikoagulerende terapier som dabigatran (Pradaxa®) og rivaroxaban (Xarelto®) anbefales imidlertid ikke på grunn av blødningsrisiko.

• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, og avtale om å avstå fra å donere egg, som definert nedenfor. Kvinner i fertil alder må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en sviktrate på < 1 % per år i behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose atezolizumab og bevacizumab. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.

  1. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ).
  2. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
  3. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.
• For menn i fertil alder: Med en kvinnelig partner i fertil alder eller gravid kvinnelig partner, må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose atezolizumab og bevacizumab for å unngå å eksponere embryoet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.
• Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige metoder for å forhindre eksponering av medikamenter.

Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter må ikke ha tegn på leversvikt eller historie med leversvikt, f.eks. - encefalopati eller variceal blødning
• Ukontrollert hepatitt B-infeksjon med virusmengde >500 IE/ml
• Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Pasienter som er kandidater for kurativ intensjonsterapi (transplantasjon, reseksjon eller termisk ablasjon) eller levertransplantasjon
• Pasienter som står på transplantasjonslisten
• Ascites som krever terapeutisk paracentese de siste 12 månedene
• Episode av hepatisk encefalopati de siste 12 månedene
• Ekstrahepatisk spredning: borderline portallymfeknuter som anses å være av ubestemt natur og som måler mindre enn 2 cm er tillatt
• Tidligere lokal eller systemisk behandling for HCC eller tidligere TACE, unntatt tidligere bruk av radiofrekvensablasjon (RFA)
• Pasienter kan ikke ha kjent fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiokarsinom og HCC
• Okklusjon av leverarterien eller hovedportvenen
• Gravid eller ammende, eller har tenkt å bli gravid under studien
• Kjent overfølsomhet overfor biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller andre rekombinante humane antistoffer
• Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Ingen HIV-testing er nødvendig.

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagren syndrom , eller multippel sklerose (se vedlegg 8 for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer og immundefekter), med følgende unntak:

  1. Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
  2. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.
  3. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

  Jeg. Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten ii. Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotens topikale kortikosteroider iii. Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene

• Historie om leptomeningeal sykdom
• Aktiv tuberkulose

• Ukontrollert tumorrelatert smerte

  en. Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart.

• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)
• Tegn eller symptomer på betydelig infeksjon innen 2 uker før dag 1
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert men ikke begrenset sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
• Fikk terapeutisk oral eller intravenøs (IV) antibiotika innen 2 uker før syklus 1, dag 1
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association hjertesykdom klasse II eller høyere, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før før dag 1, ustabile arytmier eller ustabil angina
• Pasienter med en kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % vil bli ekskludert. Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller LVEF < 50 % må være på et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med kardiolog hvis det er hensiktsmessig.
• Anamnese med hjerneslag, langvarig reversibel iskemisk nevrologisk mangel eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før dag 1
• Større kirurgisk inngrep innen 28 dager før dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
• Levende, svekkede vaksiner (f.eks. FluMist®) er forbudt innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, under behandling med atezolizumab og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
• Enhver alvorlig medisinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietester som, etter etterforskerens vurdering, utelukker pasientens trygge deltakelse i og fullføring av studien
• Maligniteter innen 2 år før studiestart, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. forventet 5-års total overlevelse (OS) > 90 %) behandlet med forventet kurativt resultat (som adekvat behandlet karsinom i situ av livmorhalsen, hudkreft i basal eller plateepitel, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt)

• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere)

  en. Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt.

• Utilstrekkelig kontrollert arteriell hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk [BP] ≥150 mmHg og/eller diastolisk BP >100 mmHg), basert på et gjennomsnitt på ≥ 3 BP-avlesninger på ≥ 2 økter. Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parameterne er tillatt
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før dag 1
• Anamnese med hemoptyse (≥ 2,5 ml knallrødt blod per episode) innen 1 måned før dag 1
• Bevis på blødende diatese eller betydelig koagulopati
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter første dose av studiebehandlingen) bruk av aspirin (>325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol
• Nåværende eller nylig (< 10 dager før oppstart av studiebehandling) bruk av aspirin (> 325 mg/dag), eller klopidogrel (> 75 mg/dag) Merk: Bruken av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia for terapeutiske formål er tillatt så lenge INR og/eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til institusjonsstandarder) innen 7 dager før oppstart av studiebehandling og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i ≥ 2 uker før oppstart av studiebehandling . Profylaktisk bruk av antikoagulantia er tillatt. Bruk av direkte orale antikoagulerende terapier som dabigatran (Pradaxa®) og rivaroxaban (Xarelto®) anbefales imidlertid ikke på grunn av blødningsrisiko.
• Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 3 dager etter behandlingsstart
• Proteinuri, som vist med urinpeilepinne eller ≥1,0 ​​g protein i en 24-timers urinsamling. Alle pasienter med ≥2+ protein på peilepinneurinalyse ved baseline må gjennomgå en 24-timers urinsamling for protein.
• Kronisk daglig behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (sporadiske bruk for symptomatisk lindring av medisinske tilstander som hodepine eller feber er tillatt)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT). Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktblokkadeterapier, inkludert anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA-4), anti-programmert celledødsprotein 1 (PD-1) og anti-programmert dødsligand 1 (PD) -L1) terapeutiske antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen
• Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen komponent i bevacizumab- eller atezolizumab-formuleringen
• Anamnese med grad ≥ 4 venøs tromboembolisme
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal (GI) perforering, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blødning innen 6 måneder før randomisering
• Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd