Atezolizumab und Bevacizumab in Kombination mit TACE für Patienten mit BCLC B HCC

Einschlusskriterien:

• Mindestens 18 Jahre alt
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 oder 1 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
• Keine Zirrhose oder Child-Pugh-A-Zirrhose
• Diagnose von HCC entweder durch Bildgebung oder Biopsie
• Nachweis von HCC, das die BCLC B-Kriterien erfüllt
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Leber-, Knochenmark- und Nierenfunktion verfügen. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
• Die Patienten müssen Kandidaten für eine TACE-Behandlung sein, die in bis zu 4 Sitzungen behandelt werden kann
• Patienten, die unabhängig vom HBs-Status positiv auf Hepatitis B (HBc) getestet wurden und eine nicht nachweisbare Viruslast des Hepatitis-B-Virus (HBV) aufweisen, benötigen keine antivirale HBV-Prophylaxe
• Patienten, die keine HBV-Therapie erhalten, aber positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind und eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für die Studie geeignet, sofern sie vor Beginn der Studienbehandlung mit einer antiviralen Prophylaxe beginnen
• Patienten können eine unbehandelte Hepatitis C haben
• Mindestens ein eindimensionaler Tumor, der nach RECIST v1.1-Kriterien messbar ist
• Hg ≥ 9 g/dl
• Kreatinin unter 1,5 x ULN
• Serumbilirubin < 2,5 mg/dl
• Aspartat-Transferase (AST) < 5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Alanin-Transaminase (ALT) < 5X ULN
• Thrombozytenzahl > 100 x 10^9/L
• Die Patienten müssen innerhalb von 6 Monaten eine EGD ohne Anzeichen von Ösophagus- und/oder Magenvarizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko haben. Patienten mit Varizen müssen vor der Aufnahme gemäß den örtlichen Behandlungsstandards untersucht und behandelt werden.
• Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten
• Lebenserwartung ≥ 6 Monate
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurden:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 · 10^9/l (1500/Íl) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor
• Lymphozytenzahl ≥ 0,5 ∙ 10^9/L (500/ÍL)
• Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
• Für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 ∙ ULN
• Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: Stabiles Antikoagulans-Schema sowohl für Atezo als auch für Avastin erlaubt. Bitte beachten Sie die aktuellsten Richtlinien für Avastin: Ausschluss: Aktuelle oder kürzliche (< 10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Clopidogrel (> 75 mg/Tag) Zulässig: Hinweis: Die Verwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken ist zulässig, solange die INR und/oder aPTT innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung innerhalb der therapeutischen Grenzen (gemäß den Standards der Einrichtung) liegt und der Patient a stabile Dosis von Antikoagulanzien für ≥ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Die prophylaktische Anwendung von Antikoagulanzien ist erlaubt. Die Anwendung direkter oraler Antikoagulanzien wie Dabigatran (Pradaxa®) und Rivaroxaban (Xarelto®) wird jedoch aufgrund des Blutungsrisikos nicht empfohlen.

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Einverständnis zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden und Einverständnis, keine Eizellen zu spenden, wie unten definiert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlungsphase und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab und Bevacizumab abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr anwenden. Frauen dürfen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.

  1. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ).
  2. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.
  3. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden.
• Für Männer im gebärfähigen Alter: Bei einer Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren Partnerin müssen Männer während der Behandlungsphase und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab und Bevacizumab abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
• Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine angemessenen Methoden, um eine Arzneimittelexposition zu verhindern.

Patienten, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen keine Anzeichen von Leberversagen oder Leberversagen in der Vorgeschichte aufweisen, z. - Enzephalopathie oder Varizenblutung
• Unkontrollierte Hepatitis-B-Infektion mit Viruslast >500 IE/ml
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
• Patienten, die Kandidaten für eine kurative Therapie (Transplantation, Resektion oder Thermoablation) oder eine Lebertransplantation sind
• Patienten, die auf der Transplantationsliste stehen
• Aszites, der in den letzten 12 Monaten eine therapeutische Parazentese erforderte
• Episode einer hepatischen Enzephalopathie in den letzten 12 Monaten
• Extrahepatische Ausbreitung: Borderline-Pfortader-Lymphknoten, die als unbestimmt gelten und weniger als 2 cm groß sind, sind zulässig
• Vorherige lokale oder systemische Therapie für HCC oder vorherige TACE, ausgenommen vorherige Anwendung von Radiofrequenzablation (RFA)
• Patienten können kein bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC haben
• Verschluss der Leberarterie oder der Hauptportalvene
• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen andere rekombinante menschliche Antikörper
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV). Es ist kein HIV-Test erforderlich.

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose (siehe Anhang 8 für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit den folgenden Ausnahmen:

  1. Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
  2. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
  3. Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

  ich. Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken ii. Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide iii. Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten

• Geschichte der leptomeningealen Krankheit
• Aktive Tuberkulose

• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen

  A. Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Eintritt in die Studie ein stabiles Regime haben.

• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/l, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
• Anzeichen oder Symptome einer signifikanten Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
• Erhaltene therapeutische orale oder intravenöse (IV) Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris
• Patienten mit einer bekannten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % werden ausgeschlossen. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder LVEF < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert wird.
• Schlaganfall in der Vorgeschichte, verlängertes reversibles ischämisches neurologisches Defizit oder vorübergehende ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
• Lebende, attenuierte Impfstoffe (z. B. FluMist®) sind innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, während der Behandlung mit Atezolizumab und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis verboten.
• Jede schwerwiegende Erkrankung oder Anomalie bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfarztes die sichere Teilnahme des Patienten an der Studie und deren Abschluss ausschließt
• Malignome innerhalb von 2 Jahren vor Studienbeginn, mit Ausnahme von solchen mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. erwartetes 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) > 90 %), die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt wurden (z. B. angemessen behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt)

• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)

  A. Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt.

• Unzureichend kontrollierte arterielle Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck [BD] ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer BD > 100 mmHg), basierend auf durchschnittlich ≥ 3 Blutdruckmessungen in ≥ 2 Sitzungen. Eine antihypertensive Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1
• Vorgeschichte von Hämoptyse (≥ 2,5 ml hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor Tag 1
• Hinweise auf blutende Diathese oder signifikante Koagulopathie
• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung) Verwendung von Aspirin (> 325 mg / Tag) oder Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol
• Aktuelle oder kürzliche (< 10 Tage vor Beginn der Studienbehandlung) Anwendung von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Clopidogrel (> 75 mg/Tag) Hinweis: Die Verwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken ist zulässig, solange INR und/oder aPTT innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung innerhalb der therapeutischen Grenzen (gemäß Institutionsstandards) liegen und der Patient vor Beginn der Studienbehandlung ≥ 2 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten hat . Die prophylaktische Anwendung von Antikoagulanzien ist erlaubt. Die Anwendung direkter oraler Antikoagulanzien wie Dabigatran (Pradaxa®) und Rivaroxaban (Xarelto®) wird jedoch aufgrund des Blutungsrisikos nicht empfohlen.
• Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 3 Tagen nach Behandlungsbeginn
• Proteinurie, nachgewiesen durch Urinteststreifen oder ≥1,0 ​​g Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung. Bei allen Patienten mit ≥2+ Protein bei Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn muss eine 24-Stunden-Urinsammlung auf Protein durchgeführt werden.
• Chronische tägliche Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (gelegentliche Anwendung zur symptomatischen Linderung von Erkrankungen wie Kopfschmerzen oder Fieber ist erlaubt)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Alle anderen Erkrankungen, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich antizytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Protein 4 (CTLA-4), Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1) und Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD -L1) therapeutische Antikörper
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Bevacizumab- oder Atezolizumab-Formulierung
• Vorgeschichte einer venösen Thromboembolie Grad ≥ 4
• Anamnese von Bauchfistel, gastrointestinaler (GI) Perforation, intraabdominellem Abszess oder aktiver GI-Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch