Atezolizumabe e Bevacizumabe em combinação com TACE para pacientes com CHC BCLC B

Critério de inclusão:

• Pelo menos 18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1 dentro de 28 dias antes do registro
• Sem cirrose ou cirrose Child-Pugh A
• Diagnóstico de CHC por imagem ou biópsia
• Evidência de CHC que atende aos critérios BCLC B
• Os pacientes devem ter funções hepática, medular e renal adequadas. Todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento.
• Os pacientes devem ser candidatos ao tratamento TACE que pode ser tratado em até 4 sessões
• Pacientes positivos para Hepatite B (HBc), independentemente do status de HBs, e com carga viral indetectável do vírus da Hepatite B (HBV) não requerem profilaxia antiviral para HBV
• Os pacientes que não estão em terapia para VHB, mas positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e têm uma carga viral indetectável são elegíveis para o estudo, desde que iniciem a profilaxia antiviral antes do início do tratamento do estudo
• Os pacientes podem ter hepatite C não tratada
• Pelo menos um tumor unidimensional mensurável pelos critérios RECIST v1.1
• Hg ≥ 9 g/dL
• Creatinina inferior a 1,5 x LSN
• Bilirrubina sérica < 2,5 mg/dl
• Aspartato Transferase (AST) < 5X limite superior do normal (ULN)
• Alanina Transaminase (ALT) < 5X LSN
• Contagem de plaquetas > 100 x 10^9/L
• Os pacientes devem ter um EGD dentro de 6 meses sem evidência de varizes esofágicas e/ou gástricas com sangramento ou alto risco de sangramento. Os pacientes com varizes devem ser avaliados e tratados de acordo com o padrão de atendimento local antes da inscrição.
• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
• Expectativa de vida ≥ 6 meses
• Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 · 10^9/L (1500/ÍL) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
• Contagem de linfócitos ≥ 0,5 ∙ 10^9/L (500/ÍL)
• Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
• Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: Razão Normalizada Internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 ∙ LSN
• Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável permitido para Atezo e Avastin. Observe que as diretrizes mais atuais para Avastin são: Exclusivo: Uso atual ou recente (< 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de aspirina (> 325 mg/dia) ou clopidogrel (> 75 mg/dia) Permitido: Nota: O uso de anticoagulantes orais ou parenterais de dose total para fins terapêuticos é permitido desde que o INR e/ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com os padrões da instituição) dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo e o paciente tenha estado em um dose estável de anticoagulantes por ≥ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. O uso profilático de anticoagulantes é permitido. No entanto, o uso de terapias anticoagulantes orais diretos, como dabigatrana (Pradaxa®) e rivaroxabana (Xarelto®), não é recomendado devido ao risco de sangramento.

• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordância em não doar óvulos, conforme definido abaixo. Mulheres com potencial para engravidar devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 6 meses após a dose final de atezolizumabe e bevacizumabe. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.

  1. Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ).
  2. Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
  3. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção.
• Para homens com potencial para engravidar: Com uma parceira com potencial para engravidar ou parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por 6 meses após a dose final de atezolizumabe e bevacizumabe para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
• A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados para prevenir a exposição à droga.

Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem apresentar sinais de insuficiência hepática ou histórico de insuficiência hepática, por exemplo, - encefalopatia ou hemorragia varicosa
• Infecção por hepatite B não controlada com carga viral > 500 UI/ml
• História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Pacientes candidatos a terapia de intenção curativa (transplante, ressecção ou ablação térmica) ou transplante de fígado
• Pacientes que estão na lista de transplante
• Ascite com necessidade de paracentese terapêutica nos últimos 12 meses
• Episódio de encefalopatia hepática nos últimos 12 meses
• Disseminação extra-hepática: linfonodos portais limítrofes considerados de natureza indeterminada e com menos de 2 cm são permitidos
• Terapia local ou sistêmica anterior para CHC ou TACE anterior, excluindo uso anterior de Ablação por Radiofrequência (RFA)
• Os pacientes não podem ter CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC
• Oclusão da artéria hepática ou veia porta principal
• Grávida ou lactante, ou com intenção de engravidar durante o estudo
• Hipersensibilidade conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nenhum teste de HIV é necessário.

• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla (consulte o Apêndice 8 para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas), com as seguintes exceções:

  1. Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
  2. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
  3. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

  eu. A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal ii. A doença está bem controlada na linha de base e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência iii. Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses

• Histórico de doença leptomeníngea
• tuberculose ativa

• Dor não controlada relacionada ao tumor

  a. Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.

• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
• Sinais ou sintomas de infecção significativa dentro de 2 semanas antes do Dia 1
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
• Recebeu antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos (IV) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1
• Doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca Classe II ou superior da New York Heart Association, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) nos 3 meses anteriores ao Dia 1, arritmias instáveis ​​ou angina instável
• Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) conhecida < 40% serão excluídos. Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atende aos critérios acima ou FEVE < 50% devem estar em um regime médico estável que seja otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado.
• História de acidente vascular cerebral, déficit neurológico isquêmico reversível prolongado ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do Dia 1
• Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes do Dia 1 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
• Vacinas vivas atenuadas (por exemplo, FluMist®) são proibidas dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, durante o tratamento com atezolizumabe e por 5 meses após a última dose de atezolizumabe.
• Qualquer condição médica grave ou anormalidade nos testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do investigador, impeçam a participação segura do paciente e a conclusão do estudo
• Malignidades dentro de 2 anos antes do início do estudo, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, sobrevida geral (OS) esperada em 5 anos > 90%) tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma tratado adequadamente em situ do colo do útero, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa)

• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência)

  a. Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX®) são permitidos.

• Hipertensão arterial inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica [PA] ≥150 mmHg e/ou PA diastólica >100 mmHg), com base em uma média de ≥ 3 leituras de PA em ≥ 2 sessões. A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do Dia 1
• História de hemoptise (≥ 2,5 mL de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do Dia 1
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose do tratamento do estudo) de aspirina (>325 mg/dia) ou tratamento com dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol
• Uso atual ou recente (< 10 dias antes do início do tratamento do estudo) de aspirina (> 325 mg/dia) ou clopidogrel (> 75 mg/dia) Nota: O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total para fins terapêuticos é permitido desde que o INR e/ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com os padrões da instituição) dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo e o paciente tenha tomado uma dose estável de anticoagulantes por ≥ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo . O uso profilático de anticoagulantes é permitido. No entanto, o uso de terapias anticoagulantes orais diretos, como dabigatrana (Pradaxa®) e rivaroxabana (Xarelto®), não é recomendado devido ao risco de sangramento.
• Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de 3 dias após o início do tratamento
• Proteinúria, demonstrada por tira reagente de urina ou ≥1,0 ​​g de proteína em uma coleta de urina de 24 horas. Todos os pacientes com proteína ≥2+ no exame de urina com fita reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas para proteína.
• Tratamento diário crônico com um anti-inflamatório não esteróide (uso ocasional para o alívio sintomático de condições médicas como dor de cabeça ou febre é permitido)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), proteína anti-morte celular programada 1 (PD-1) e anti-ligante de morte programada 1 (PD -L1) anticorpos terapêuticos
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de bevacizumabe ou atezolizumabe
• História de tromboembolismo venoso de grau ≥ 4
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal (GI), abscesso intra-abdominal ou sangramento GI ativo dentro de 6 meses antes da randomização
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada