二次性急性骨髄性白血病の最前線治療のための標準的な寛解導入化学療法フルダラビン、シタラビン、および顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）（FLAG）へのベネトクラクスの追加に関する概念実証パイロット研究

包含基準:

• 患者は、2016年の世界保健機関の基準で定義されているように、新たに診断された続発性急性骨髄性白血病（sAML）の確立され、病理学的に確認された診断を受けています。 二次 AML には以下が含まれます。

  • 再生不良性貧血 (AA)、骨髄異形成症候群 (MDS)、骨髄増殖性腫瘍 (MPN)、および重複症候群 (MDS/MPN) を含む先行する血液腫瘍の後に発生した AML
  • Vardiman et al. で定義されている細胞遺伝学的変化を定義する MDS を伴う AML。 Blood 2009 114 (5): 937-951 - 表 6。 完全な表については、付録 14.6 を参照してください。
  • 治療関連AML
• 患者は、続発性急性骨髄性白血病の診断のための以前の治療を受けてはなりませんが、研究参加の1日目まで許可されているヒドロキシ尿素および/または白血球除去療法を除きます。 MDS、MPN、または MDS/MPN オーバーラップ症候群の診断のための前治療は許可されます。
• -18歳以上の患者。
• ECOGPS≦2
• -患者は理解する能力があり、書面によるインフォームドコンセントに署名する意思があります。

• 以下によって定義される適切な臓器機能：

  • 血清クレアチニン値 ≤ 2.0 mg/dL または CrCl ≥ 30 ml/分 (実際の体重を使用したCockcroft-Gault式)
  • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）レベルが、白血病の関与が原因と見なされない限り、通常の制度上限（ULN）の3倍以下
  • -総ビリルビンレベルが施設の正常上限（ULN）の1.5倍以下（ギルバート症候群、溶血、または白血病の関与が疑われる場合を除く）。
• 患者は不妊症であるか、適切な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 性的に活発な患者とそのパートナーは、研究治療中および完了後少なくとも6か月間、失敗率が低い効果的な避妊方法を使用する必要があります。
• 患者は、研究の全期間にわたって要件を順守できなければなりません。

除外基準:

• -急性前骨髄球性白血病（再発性遺伝子異常を伴う急性白血病-t（15; 17）（q22; q12）; PML-RARAを伴うAPL）と診断されています。
• 慢性骨髄性白血病の骨髄芽球期と診断されました。
• -孤立した髄外AMLと診断されました
• -2016年の世界保健機関分類システムに従って、あいまいな系統の急性白血病、急性二表現型または急性二系統性急性白血病と診断されています。
• 治療開始時に白血球数（WBC）が50,000を超える患者は除外されます。 患者は同意し、WBC > 50,000 でスクリーニングすることができますが、治療の 1 日目の前に細胞減少 (水球または白血球除去) が必要になります。
• ヒドロキシ尿素以外の抗白血病治療を受けている。 患者は、骨髄異形成症候群（MDS）の以前の診断のために低メチル化剤（アザシチジンまたはデシタビン）による治療を受けているか、骨髄増殖性腫瘍またはMDS / MPNオーバーラップ症候群の以前の診断のために化学療法を受けている可能性があります。 同様に、患者は以前に非白血病の腫瘍性悪性腫瘍に対して化学療法を受けている可能性があります。
• -Bcl-2アンタゴニストによる以前の治療。
• -フルダラビン、シタラビン、G-CSF、およびベネトクラクスを含む、調査中の化学療法剤に対する既知のアレルギー。
• -活動性軟髄膜白血病の臨床徴候または生検により、活動性軟膜白血病が証明されました。 以前に治療された軟髄膜プロセスの病歴は除外されません。
• -HIV、B型肝炎、またはC型肝炎の既知の病歴がある患者。ただし、スクリーニングから3か月以内にウイルス量が検出できない患者は除きます。 （B型またはC型肝炎の検査は必要ありません）。 HBVに対する以前のワクチン接種の血清学的証拠[すなわち、HBs Ag-および抗HBs+]を有する被験者は参加することができます。
• -治療を必要とするアクティブな2番目の悪性腫瘍-AML以外--治療開始前の3か月以内に、基底細胞癌または皮膚の扁平上皮癌、結腸ポリープ、子宮頸部の上皮内癌を除く、または乳房の DCIS/LCIS。
• -制御されていない活動性感染症（ウイルス、細菌、または真菌）、その他の併発疾患、または研究の実施を妨げると見なされる医学的状態を持っている 研究者によって判断された。
• 妊娠中または授乳中の女性。 女性は、試験治療の終了後 30 日まで授乳しないことをいとわない必要があります。
• 出産の可能性のある男性または女性は、治療中および試験治療の終了後6か月まで、効果的な避妊法を進んで実践する必要があります。
• -最初の治験薬投与前の28日以内に生ワクチンを接種した。
• -患者は、研究治療の開始前7日以内に強力および/または中程度のCYP3A誘導剤を投与されました。
• -患者は、グレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリアオレンジ（セビリアオレンジを含むマーマレードを含む）またはスターフルーツを研究開始前の3日以内に摂取しました。
• -患者はニューヨーク心臓協会クラス> 2の心血管障害ステータスを持っています。
• 患者は、継続的な酸素補給を必要とする慢性呼吸器疾患を患っています。
• -患者は、吸収不良症候群または薬物の経腸投与を妨げる他の状態を持っています。

• -スクリーニング妊娠検査で陽性の結果が得られた女性被験者。

  • 出産の可能性のある女性は、次のように定義された非常に効果的な避妊方法を使用していない限り、生理学的に妊娠できるすべての女性として定義されます。

    • 完全禁酒（これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合）。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
    • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出のみの場合は、フォローアップのホルモンレベルの評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ。
    • 男性の不妊手術（登録の少なくとも6か月前）。 研究に参加している女性患者の場合、精管切除された男性パートナーがその患者の唯一のパートナーでなければなりません。

    • 次のいずれか 2 つの組み合わせの使用:

      • 経口、注射、または移植によるホルモン避妊法の使用、または同等の有効性を持つ他の形態のホルモン避妊法（失敗率 < 1%）、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊法など。
      • 子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の配置。
      • バリア避妊法: コンドームまたは閉塞キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と殺精子フォーム/ジェル/クリーム/膣坐剤。
  • 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例えば、適切な年齢、血管運動症状の病歴）を伴う自然（自然発生）無月経が12か月ある場合、または外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）を受けた場合、出産の可能性はないとみなされます）または登録の少なくとも6週間前に卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。
  • 治験中または治験薬の最終投与後 30 日以内に治験患者が妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、治験担当医に直ちに通知する必要があります。
• 吸収不良症候群または経腸吸収を妨げるその他の状態、または処方された経口薬を服用できない。