Pilotní studie Proof of Concept o přidání venetoclaxu ke standardní indukční chemoterapii remise Fludarabin, cytarabin a faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) (FLAG) pro frontline terapii sekundární akutní myeloidní leukémie

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mají stanovenou, patologicky potvrzenou diagnózu nově diagnostikované sekundární akutní myeloidní leukémie (sAML) podle kritérií Světové zdravotnické organizace z roku 2016. Sekundární AML zahrnuje:

  • AML vznikající po předchozím hematologickém novotvaru včetně aplastické anémie (AA), myelodysplastického syndromu (MDS), myeloproliferativních novotvarů (MPN) a překryvných syndromů (MDS/MPN)
  • AML s MDS definující cytogenetické změny, jak je definováno ve Vardiman et al. Krev 2009 114 (5): 937-951 - Tabulka 6. Úplnou tabulku najdete v příloze 14.6.
  • AML související s terapií
• Pacienti nesmějí podstoupit předchozí léčbu pro diagnózu sekundární akutní myeloidní leukémie, s výjimkou hydroxymočoviny a/nebo leukoferézy, které jsou povoleny do 1. dne účasti ve studii. Předchozí léčba diagnózy MDS, MPN nebo syndromu překrytí MDS/MPN je povolena.
• Pacienti ve věku ≥ 18 let.
• ECOG PS ≤ 2
• Pacient má schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována:

  • hladina kreatininu v séru ≤ 2,0 mg/dl nebo CrCl ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gaultova rovnice s použitím skutečné tělesné hmotnosti)
  • hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≤ 3násobek ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud se to nezvažuje kvůli leukemickému postižení
  • hladina celkového bilirubinu ≤1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) (pokud není sekundární ke Gilbertově syndromu, hemolýze nebo podezření na leukemické postižení).
• Pacientky musí být neplodné nebo musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce. Sexuálně aktivní pacienti a jejich partneři musí během studijní terapie a alespoň 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou metodu antikoncepce spojenou s nízkou mírou selhání.
• Pacienti musí být schopni vyhovět požadavkům po celou dobu trvání studie.

Kritéria vyloučení:

• Diagnóza akutní promyelocytární leukémie (akutní leukémie s recidivujícími genetickými abnormalitami - APL s t(15;17)(q22;q12);PML-RARA).
• Diagnostikována myeloidní blastická fáze chronické myeloidní leukémie.
• Diagnostikována izolovaná extramedulární AML
• Diagnostikována akutní leukémií nejednoznačné linie, akutní bifenotypickou nebo akutní bilineární akutní leukémií podle klasifikačního systému Světové zdravotnické organizace z roku 2016.
• Pacienti s počtem bílých krvinek (WBC) > 50 000 v době zahájení léčby budou vyloučeni. Pacienti mohou souhlasit a provést screening s WBC > 50 000, ale bude vyžadovat cytoredukci (hydrea nebo leukoferézu) před 1. dnem léčby.
• Přijímání jiné antileukemické léčby než hydroxymočoviny. Pacienti mohli dostávat terapii hypomethylačním činidlem (azacitidin nebo decitabin) pro předchozí diagnózu myelodysplastického syndromu (MDS) nebo chemoterapii pro předchozí diagnózu myeloproliferativního novotvaru nebo syndromu překrytí MDS/MPN. Podobně mohli pacienti dostávat chemoterapii pro předchozí neleukemickou onkologickou malignitu.
• Jakákoli předchozí terapie antagonistou Bcl-2.
• Jakákoli známá alergie na zkoumaná chemoterapeutická činidla včetně fludarabinu, cytarabinu, G-CSF a venetoklaxu.
• Klinické známky aktivní leptomeningeální leukémie nebo biopsie prokázané aktivní leptomeningeální leukémie. Klinická anamnéza dříve léčeného leptomeningeálního procesu není vylučující.
• Pacienti se známou anamnézou HIV, hepatitidy B nebo hepatitidy C s výjimkou pacientů s nedetekovatelnou virovou náloží do 3 měsíců od screeningu. (Testování na hepatitidu B nebo C není vyžadováno). Mohou se zúčastnit jedinci se sérologickým důkazem předchozího očkování proti HBV [tj. HBs Ag- a anti-HBs+].
• Mít aktivní druhou malignitu vyžadující léčbu – jinou než AML – během 3 měsíců před zahájením léčby, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, polypu tlustého střeva, karcinomu in situ děložního čípku nebo DCIS/LCIS prsu.
• Mít aktivní nekontrolovanou infekci (virovou, bakteriální nebo plísňovou), jakékoli jiné souběžné onemocnění nebo zdravotní stav, o kterém se má za to, že interferuje s prováděním studie podle posouzení zkoušejícího.
• Těhotné ženy nebo ženy, které kojí. Ženy musí být ochotny nekojit do 30 dnů po ukončení zkušební léčby.
• Muži nebo ženy ve fertilním věku musí být ochotni používat účinnou metodu antikoncepce během léčby a do 6 měsíců po ukončení zkušební léčby.
• Po obdržení jakýchkoli živých vakcín během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku.
• Pacient dostal silné a/nebo středně silné induktory CYP3A během 7 dnů před zahájením studijní léčby.
• Pacient zkonzumoval grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo starfruit během 3 dnů před zahájením studijní léčby.
• Pacient má stav kardiovaskulárního postižení třídy New York Heart Association > 2.
• Pacient trpí chronickým respiračním onemocněním, které vyžaduje neustálý přísun kyslíku.
• Pacient má malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který znemožňuje enterální cestu podávání léků.

• Žena, která má pozitivní výsledky screeningového těhotenského testu.

  • Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce definované jako:

    • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    • Sterilizace žen (chirurgická bilaterální ooforektomie s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
    • Mužská sterilizace (nejméně šest měsíců před zápisem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.

    • Použití kombinace libovolných dvou z následujících:

      • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
      • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS).
      • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/krémem/vaginálním čípkem.
  • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických příznaků) nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní ) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zařazením. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
  • Pokud pacientka ve studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná během studie nebo do 30 dnů po poslední dávce zkušební terapie, musí být okamžitě informován lékař studie.
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který by interferoval s enterální absorpcí nebo neschopností užívat perorálně předepsané léky.