Um estudo piloto de prova de conceito da adição de Venetoclax à quimioterapia de indução de remissão padrão Fludarabina, citarabina e fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) (FLAG) para terapia de linha de frente de leucemia mielóide aguda secundária

Critério de inclusão:

• Os pacientes têm um diagnóstico estabelecido e patologicamente confirmado de leucemia mielóide aguda secundária recém-diagnosticada (sAML), conforme definido pelos critérios da Organização Mundial da Saúde de 2016. A AML secundária inclui:

  • AML surgindo após uma neoplasia hematológica antecedente, incluindo anemia aplástica (AA), síndrome mielodisplásica (MDS), neoplasias mieloproliferativas (MPNs) e síndromes de sobreposição (MDS/MPN)
  • AML com MDS definindo alterações citogenéticas conforme definido em Vardiman et al. Blood 2009 114 (5): 937-951 - Tabela 6. Consulte o apêndice 14.6 para obter a tabela completa.
  • LMA relacionada à terapia
• Os pacientes não devem ter recebido tratamento prévio para o diagnóstico de leucemia mielóide aguda secundária, com exceção de hidroxiureia e/ou leucoférese, que são permitidos até o dia 1 da participação no estudo. O tratamento prévio para um diagnóstico de SMD, NMP ou síndrome de sobreposição MDS/MPN é permitido.
• Pacientes ≥ 18 anos de idade.
• PS ECOG ≤ 2
• O paciente tem capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.

• Função adequada do órgão, conforme definido por:

  • nível de creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL ou CrCl ≥ 30 ml/min (equação de Cockcroft-Gault usando o peso corporal real)
  • níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 vezes o limite superior normal institucional (LSN), a menos que seja considerado devido ao envolvimento leucêmico
  • nível de bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes os limites superiores institucionais do normal (LSN) (a menos que seja secundário à síndrome de Gilbert, hemólise ou suspeita de envolvimento leucêmico).
• Os pacientes devem ser não férteis ou concordar em usar um método contraceptivo adequado. Pacientes sexualmente ativas e seus parceiros devem usar um método eficaz de contracepção associado a uma baixa taxa de falha durante e por pelo menos 6 meses após a conclusão da terapia do estudo.
• Os pacientes devem ser capazes de cumprir os requisitos durante toda a duração do estudo.

Critério de exclusão:

• Diagnosticado com leucemia promielocítica aguda (leucemia aguda com anormalidades genéticas recorrentes - APL com t(15;17)(q22;q12);PML-RARA).
• Diagnosticado com fase blástica mielóide de leucemia mielóide crônica.
• Diagnosticado com LMA extramedular isolada
• Diagnosticado com leucemia aguda de linhagem ambígua, leucemia bifenotípica aguda ou leucemia aguda bilinear de acordo com o sistema de classificação da Organização Mundial da Saúde de 2016.
• Os pacientes com contagem de glóbulos brancos (WBC) >50.000 no momento do início da terapia serão excluídos. Os pacientes podem consentir e rastrear com leucócitos > 50.000, mas precisarão de citorredução (hidréia ou leucoférese) antes do primeiro dia de terapia.
• Recebendo terapia antileucêmica diferente da hidroxiureia. Os pacientes podem ter recebido terapia com um agente hipometilante (azacitidina ou decitabina) para diagnóstico prévio de síndrome mielodisplásica (SMD) ou quimioterapia para diagnóstico prévio de neoplasia mieloproliferativa ou síndrome de sobreposição MDS/MPN. Da mesma forma, os pacientes podem ter recebido quimioterapia para uma malignidade oncológica não leucêmica anterior.
• Qualquer terapia anterior com um antagonista Bcl-2.
• Qualquer alergia conhecida aos agentes quimioterápicos sendo investigados, incluindo fludarabina, citarabina, G-CSF e venetoclax.
• Sinais clínicos de leucemia leptomeníngea ativa ou leucemia leptomeíngea ativa comprovada por biópsia. Uma história clínica de processo leptomeníngeo previamente tratado não é excludente.
• Pacientes com história conhecida de HIV, Hepatite B ou Hepatite C, exceto aqueles com carga viral indetectável dentro de 3 meses após a triagem. (O teste de hepatite B ou C não é necessário). Indivíduos com evidência sorológica de vacinação prévia para HBV [isto é, HBs Ag- e anti-HBs+] podem participar.
• Ter uma segunda malignidade ativa que requer tratamento - exceto LMA - dentro de 3 meses antes do início do tratamento, com exceção de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, pólipo do cólon, carcinoma in situ do colo do útero ou CDIS/LCIS da mama.
• Ter uma infecção ativa não controlada (viral, bacteriana ou fúngica), qualquer outra doença concomitante ou condição médica que possa interferir na condução do estudo, conforme julgado pelo investigador.
• Mulheres grávidas ou mulheres que estão amamentando. As mulheres devem estar dispostas a não amamentar até 30 dias após o término da terapia experimental.
• Homens ou mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostos a praticar um método eficaz de controle de natalidade durante o tratamento e até 6 meses após o término da terapia experimental.
• Ter recebido qualquer vacina viva dentro de 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo.
• O paciente recebeu indutores fortes e/ou moderados de CYP3A 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
• O paciente consumiu toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou Carambola 3 dias antes do início do tratamento do estudo.
• O paciente tem um estado de incapacidade cardiovascular de New York Heart Association Class > 2.
• O paciente tem uma doença respiratória crônica que requer oxigênio suplementar contínuo.
• O paciente tem uma síndrome de má absorção ou outra condição que impede a via enteral de administração de medicamentos.

• Indivíduo do sexo feminino que apresenta resultados positivos para um teste de triagem de gravidez.

  • Mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes definidos como:

    • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente). Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
    • Esterilização feminina (ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação de acompanhamento do nível hormonal.
    • Esterilização masculina (pelo menos seis meses antes da inscrição). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente.

    • Uso de uma combinação de quaisquer dois dos seguintes:

      • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
      • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU).
      • Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/creme/supositório vaginal espermicida.
  • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou se tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia ) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da inscrição. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar.
  • Se uma paciente do estudo ficar grávida ou suspeitar estar grávida durante o estudo ou dentro de 30 dias após a dose final da terapia experimental, o médico do estudo precisa ser informado imediatamente.
• Síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção enteral ou incapacidade de tomar medicamentos orais prescritos.