A Proof of Concept Pilotstudie av tillägget av Venetoclax till standardremissionsinduktionskemoterapi Fludarabin, Cytarabin och Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF) (FLAG) för frontlinjeterapi av sekundär akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• Patienter har en etablerad, patologiskt bekräftad diagnos av nydiagnostiserad sekundär akut myeloid leukemi (sAML) enligt definitionen av Världshälsoorganisationens kriterier från 2016. Sekundär AML inkluderar:

  • AML som uppstår efter en tidigare hematologisk neoplasm inklusive aplastisk anemi (AA), myelodysplastiskt syndrom (MDS), myeloproliferativa neoplasmer (MPN) och överlappssyndrom (MDS/MPN)
  • AML med MDS som definierar cytogenetiska förändringar enligt definition i Vardiman et al. Blood 2009 114 (5): 937-951 - Tabell 6. Se bilaga 14.6 för fullständig tabell.
  • Terapi-relaterad AML
• Patienter får inte ha fått tidigare behandling för diagnos av sekundär akut myeloid leukemi, med undantag för hydroxiurea och/eller leukoferes som är tillåtna fram till dag 1 av studiedeltagandet. Tidigare behandling för en diagnos av MDS, MPN eller MDS/MPN överlappningssyndrom är tillåten.
• Patienter ≥ 18 år.
• ECOG PS ≤ 2
• Patienten har förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

• Adekvat organfunktion enligt definitionen av:

  • serumkreatininnivå ≤ 2,0 mg/dL eller en CrCl ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-ekvationen med faktisk kroppsvikt)
  • nivåer av alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 gånger den institutionella övre normalgränsen (ULN) såvida det inte övervägs på grund av leukemiinblandning
  • total bilirubinnivå ≤1,5 ​​gånger den institutionella övre normalgränsen (ULN) (såvida det inte är sekundärt till Gilberts syndrom, hemolys eller misstänkt leukemiinblandning).
• Patienterna måste vara icke-fertila eller samtycka till att använda en adekvat preventivmetod. Sexuellt aktiva patienter och deras partner måste använda en effektiv preventivmetod förknippad med låg misslyckandefrekvens under och i minst 6 månader efter avslutad studieterapi.
• Patienterna måste kunna uppfylla kraven under hela studiens varaktighet.

Exklusions kriterier:

• Diagnostiserats med akut promyelocytisk leukemi (akut leukemi med återkommande genetiska avvikelser - APL med t(15;17)(q22;q12);PML-RARA).
• Diagnostiserats med myeloid blastfas av kronisk myeloid leukemi.
• Diagnostiserats med isolerad extramedullär AML
• Diagnostiserats med akut leukemi av tvetydig härstamning, akut bifenotypisk eller akut bilineal akut leukemi enligt Världshälsoorganisationens klassificeringssystem 2016.
• Patienter med ett antal vita blodkroppar (WBC) >50 000 vid tidpunkten för behandlingsstart kommer att exkluderas. Patienter kan samtycka och screena med en WBC > 50 000 men kommer att kräva cytoreduktion (hydrea eller leukoferes) före dag 1 av behandlingen.
• Får annan antileukemibehandling än hydroxiurea. Patienter kan ha fått behandling med ett hypometylerande medel (azacitidin eller decitabin) för en tidigare diagnos av myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller kemoterapi för en tidigare diagnos av en myeloproliferativ neoplasm eller ett MDS/MPN-överlappssyndrom. På samma sätt kan patienter ha fått kemoterapi för en tidigare icke-leukemisk onkologisk malignitet.
• All tidigare terapi med en Bcl-2-antagonist.
• All känd allergi mot de kemoterapeutiska medlen som undersöks, inklusive fludarabin, cytarabin, G-CSF och venetoclax.
• Kliniska tecken på aktiv leptomeningeal leukemi eller biopsi bevisad aktiv leptomeingeal leukemi. En klinisk historia av tidigare behandlad leptomeningeal process är inte uteslutande.
• Patienter med känd historia av HIV, Hepatit B eller Hepatit C med undantag av de med en odetekterbar virusmängd inom 3 månader efter screening. (Hepatit B- eller C-testning krävs inte). Försökspersoner med serologiska bevis på tidigare vaccination mot HBV [d.v.s. HBs Ag- och anti-HBs+] kan delta.
• Att ha en aktiv andra malignitet som kräver behandling - annan än AML - inom 3 månader före behandlingsstart, med undantag för basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, kolonpolyp, karcinom in situ i livmoderhalsen, eller DCIS/LCIS i bröstet.
• Att ha en aktiv okontrollerad infektion (viral, bakteriell eller svamp), någon annan samtidig sjukdom eller medicinskt tillstånd som anses störa genomförandet av studien enligt utredarens bedömning.
• Gravida kvinnor eller kvinnor som ammar. Kvinnor måste vara villiga att inte amma förrän 30 dagar efter avslutad försöksbehandling.
• Män eller kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att utöva en effektiv preventivmetod under behandlingen och upp till 6 månader efter avslutad försöksbehandling.
• Efter att ha fått levande vaccin inom 28 dagar före första studieläkemedlets administrering.
• Patienten har fått starka och/eller måttliga CYP3A-inducerare inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjades.
• Patienten har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla-apelsiner) eller Starfruit inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjades.
• Patienten har en kardiovaskulär funktionsnedsättning i New York Heart Association klass > 2.
• Patienten har en kronisk luftvägssjukdom som kräver kontinuerligt tillskott av syre.
• Patienten har ett malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administrering av läkemedel.

• Kvinnlig försöksperson som har positiva resultat för ett screening graviditetstest.

  • Kvinnor i fertil ålder definieras som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder mycket effektiva preventivmetoder definierade som:

    • Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil). Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.
    • Kvinnlig sterilisering (kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning.
    • Sterilisering av män (minst sex månader före inskrivning). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten.

    • Användning av en kombination av två av följande:

      • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmedel eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens < 1%), till exempel hormonell vaginalring eller transdermal hormonpreventivmedel.
      • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
      • Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/kräm/vaginalt suppositorium.
  • Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi). ) eller tubal ligering minst sex veckor före inskrivning. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning.
  • Om en studiepatient blir gravid eller misstänker att han är gravid under studien eller inom 30 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen, måste studieläkaren omedelbart informeras.
• Malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa enteral absorption eller oförmåga att ta orala mediciner enligt ordination.