A Proof of Concept Pilotundersøgelse af tilføjelsen af ​​Venetoclax til standardremissionsinduktionskemoterapi Fludarabin, Cytarabin og Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF) (FLAG) til frontlinjebehandling af sekundær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Patienter har en etableret, patologisk bekræftet diagnose af nydiagnosticeret sekundær akut myeloid leukæmi (sAML) som defineret af 2016 Verdenssundhedsorganisationens kriterier. Sekundær AML inkluderer:

  • AML, der opstår efter en forudgående hæmatologisk neoplasma, herunder aplastisk anæmi (AA), myelodysplastisk syndrom (MDS), myeloproliferative neoplasmer (MPN'er) og overlapningssyndromer (MDS/MPN)
  • AML med MDS, der definerer cytogenetiske ændringer som defineret i Vardiman et al. Blood 2009 114 (5): 937-951 - Tabel 6. Se venligst bilag 14.6 for fuld tabel.
  • Terapi-relateret AML
• Patienter må ikke have modtaget forudgående behandling til diagnosticering af sekundær akut myeloid leukæmi, med undtagelse af hydroxyurinstof og/eller leukoferese, som er tilladt indtil dag 1 i undersøgelsesdeltagelsen. Forudgående behandling for en diagnose af MDS, MPN eller MDS/MPN overlapningssyndrom er tilladt.
• Patienter ≥ 18 år.
• ECOG PS ≤ 2
• Patienten har evnen til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.

• Tilstrækkelig organfunktion som defineret ved:

  • serumkreatininniveau ≤ 2,0 mg/dL eller en CrCl ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-ligning ved brug af faktisk kropsvægt)
  • alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) niveauer ≤ 3 gange den institutionelle øvre grænse for normal (ULN), medmindre det overvejes på grund af leukæmi involvering
  • totalt bilirubinniveau ≤1,5 ​​gange de institutionelle øvre grænser for normal (ULN) (medmindre sekundært til Gilbert syndrom, hæmolyse eller mistanke om leukæmi involvering).
• Patienter skal være ikke-fertile eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode. Seksuelt aktive patienter og deres partnere skal bruge en effektiv præventionsmetode, der er forbundet med en lav fejlrate under og i mindst 6 måneder efter afslutning af studieterapien.
• Patienterne skal kunne overholde kravene i hele undersøgelsens varighed.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnosticeret med akut promyelocytisk leukæmi (akut leukæmi med tilbagevendende genetiske abnormiteter - APL med t(15;17)(q22;q12);PML-RARA).
• Diagnosticeret med myeloid blast fase af kronisk myeloid leukæmi.
• Diagnosticeret med isoleret ekstramedullær AML
• Diagnosticeret med akut leukæmi af tvetydig afstamning, akut bifænotypisk eller akut bilineal akut leukæmi i henhold til 2016 Verdenssundhedsorganisationens klassifikationssystem.
• Patienter med et antal hvide blodlegemer (WBC) >50.000 på tidspunktet for påbegyndelse af behandlingen vil blive udelukket. Patienter kan samtykke og screene med en WBC > 50.000, men vil kræve cytoreduktion (hydrea eller leukoferese) før dag 1 af behandlingen.
• Modtager anden antileukæmisk behandling end hydroxyurinstof. Patienter kan have modtaget behandling med et hypomethylerende middel (azacitidin eller decitabin) til en tidligere diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS) eller kemoterapi for en tidligere diagnose af en myeloproliferativ neoplasma eller et MDS/MPN-overlapningssyndrom. Ligeledes kan patienter have modtaget kemoterapi for en tidligere ikke-leukæmisk onkologisk malignitet.
• Enhver tidligere terapi med en Bcl-2-antagonist.
• Enhver kendt allergi over for de kemoterapeutiske midler, der undersøges, inklusive fludarabin, cytarabin, G-CSF og venetoclax.
• Kliniske tegn på aktiv leptomeningeal leukæmi eller biopsi bevist aktiv leptomeingeal leukæmi. En klinisk anamnese med tidligere behandlet leptomeningeal proces er ikke udelukkende.
• Patienter med kendt anamnese med HIV, Hepatitis B eller Hepatitis C med undtagelse af dem med en upåviselig viral belastning inden for 3 måneder efter screening. (Hepatitis B eller C test er ikke påkrævet). Forsøgspersoner med serologiske beviser på forudgående vaccination mod HBV [dvs. HBs Ag- og anti-HBs+] kan deltage.
• At have en aktiv anden malignitet, der kræver behandling - bortset fra AML - inden for 3 måneder før behandlingsstart, med undtagelse af basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden, colonpolyp, carcinom in situ i livmoderhalsen, eller DCIS/LCIS af brystet.
• At have en aktiv ukontrolleret infektion (viral, bakteriel eller svampe), enhver anden samtidig sygdom eller medicinsk tilstand, der anses for at forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen som vurderet af investigator.
• Gravide kvinder eller kvinder, der ammer. Kvinder skal være villige til ikke at amme før 30 dage efter afslutningen af ​​forsøgsbehandlingen.
• Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at praktisere en effektiv præventionsmetode under behandlingen og op til 6 måneder efter afslutningen af ​​forsøgsbehandlingen.
• At have modtaget levende vacciner inden for 28 dage før den første administration af studielægemidlet.
• Patienten har modtaget stærke og/eller moderate CYP3A-inducere inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Patienten har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller Starfruit inden for 3 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Patienten har en kardiovaskulær handicapstatus på New York Heart Association klasse > 2.
• Patienten har en kronisk luftvejssygdom, der kræver kontinuerlig supplerende ilt.
• Patienten har et malabsorptionssyndrom eller en anden tilstand, der udelukker enteral administration af medicin.

• Kvinde, der har positive resultater for en screening af graviditetstest.

  • Kvinder i den fødedygtige alder defineres som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger yderst effektive præventionsmetoder defineret som:

    • Total abstinens (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil). Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
    • Kvindelig sterilisering (kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering.
    • Sterilisering af mænd (mindst seks måneder før tilmelding). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.

    • Brug af en kombination af to af følgende:

      • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1 %), for eksempel hormonel vaginal ring eller transdermal hormonprævention.
      • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS).
      • Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/creme/vaginal stikpille.
  • Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi). ) eller tubal ligering mindst seks uger før tilmelding. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
  • Hvis en undersøgelsespatient bliver gravid eller har mistanke om at være gravid under undersøgelsen eller inden for 30 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen, skal undersøgelseslægen informeres omgående.
• Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre enteral absorption eller manglende evne til at tage oral medicin som foreskrevet.