Une étude pilote de preuve de concept de l'ajout de vénétoclax à la chimiothérapie d'induction de la rémission standard Fludarabine, cytarabine et facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) (FLAG) pour le traitement de première ligne de la leucémie myéloïde aiguë secondaire

Critère d'intégration:

• Les patients ont un diagnostic établi et pathologiquement confirmé de leucémie myéloïde aiguë secondaire (LMAs) nouvellement diagnostiquée, tel que défini par les critères de l'Organisation mondiale de la santé de 2016. L'AML secondaire comprend :

  • LAM survenant après une tumeur hématologique antérieure, y compris l'anémie aplasique (AA), le syndrome myélodysplasique (MDS), les néoplasmes myéloprolifératifs (MPN) et les syndromes de chevauchement (MDS/MPN)
  • AML avec MDS définissant les changements cytogénétiques tels que définis dans Vardiman et al. Blood 2009 114 (5): 937-951 - Tableau 6. Veuillez consulter l'annexe 14.6 pour le tableau complet.
  • LAM liée au traitement
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement préalable pour le diagnostic de leucémie myéloïde aiguë secondaire, à l'exception de l'hydroxyurée et/ou de la leucophérèse qui sont autorisées jusqu'au jour 1 de la participation à l'étude. Un traitement antérieur pour un diagnostic de syndrome de chevauchement MDS, MPN ou MDS/MPN est autorisé.
• Patients ≥ 18 ans.
• ECOG PS ≤ 2
• Le patient a la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit.

• Fonction organique adéquate telle que définie par :

  • taux de créatinine sérique ≤ 2,0 mg/dL ou une CrCl ≥ 30 ml/min (équation de Cockcroft-Gault utilisant le poids corporel réel)
  • taux d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN), sauf en cas d'implication leucémique
  • taux de bilirubine totale ≤ 1,5 fois les limites supérieures de la normale (LSN) de l'établissement (sauf en cas de syndrome de Gilbert, d'hémolyse ou d'implication leucémique suspectée).
• Les patientes doivent être infertiles ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate. Les patients sexuellement actifs et leurs partenaires doivent utiliser une méthode de contraception efficace associée à un faible taux d'échec pendant et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement à l'étude.
• Les patients doivent être en mesure de se conformer aux exigences pendant toute la durée de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Diagnostiqué avec une leucémie aiguë promyélocytaire (leucémie aiguë avec anomalies génétiques récurrentes - APL avec t(15;17)(q22;q12);PML-RARA).
• Diagnostiqué avec la phase blastique myéloïde de la leucémie myéloïde chronique.
• Diagnostiqué avec AML extramédullaire isolé
• Diagnostiqué avec une leucémie aiguë de lignée ambiguë, une leucémie aiguë biphénotypique ou aiguë bilinéaire selon le système de classification de l'Organisation mondiale de la santé de 2016.
• Les patients avec un nombre de globules blancs (WBC) > 50 000 au moment de l'initiation du traitement seront exclus. Les patients peuvent consentir et dépister avec un WBC> 50 000 mais nécessiteront une cytoréduction (hydrée ou leucophérèse) avant le jour 1 du traitement.
• Recevoir un traitement antileucémique autre que l'hydroxyurée. Les patients peuvent avoir reçu un traitement avec un agent hypométhylant (azacitidine ou décitabine) pour un diagnostic antérieur de syndrome myélodysplasique (SMD) ou une chimiothérapie pour un diagnostic antérieur de néoplasme myéloprolifératif ou de syndrome de chevauchement MDS/MPN. De même, les patients peuvent avoir reçu une chimiothérapie pour une tumeur maligne oncologique non leucémique antérieure.
• Toute thérapie antérieure avec un antagoniste Bcl-2.
• Toute allergie connue aux agents chimiothérapeutiques étudiés, y compris la fludarabine, la cytarabine, le G-CSF et le vénétoclax.
• Signes cliniques de leucémie leptoméningée active ou leucémie leptoméningée active prouvée par biopsie. Une histoire clinique de processus leptoméningé précédemment traité n'est pas exclusive.
• Patients ayant des antécédents connus de VIH, d'hépatite B ou d'hépatite C, à l'exception de ceux ayant une charge virale indétectable dans les 3 mois suivant le dépistage. (Le test de l'hépatite B ou C n'est pas requis). Les sujets présentant des preuves sérologiques de vaccination antérieure contre le VHB [c'est-à-dire, HBs Ag- et anti-HBs+] peuvent participer.
• Avoir une seconde tumeur maligne active nécessitant un traitement - autre que la LAM - dans les 3 mois précédant le début du traitement, à l'exception du carcinome basocellulaire ou du carcinome épidermoïde de la peau, du polype du côlon, du carcinome in situ du col de l'utérus, ou DCIS/LCIS du sein.
• Avoir une infection active non contrôlée (virale, bactérienne ou fongique), toute autre maladie concomitante ou condition médicale considérée comme interférant avec la conduite de l'étude, à en juger par l'investigateur.
• Femmes enceintes ou femmes qui allaitent. Les femmes doivent accepter de ne pas allaiter jusqu'à 30 jours après la fin du traitement d'essai.
• Les hommes ou les femmes en âge de procréer doivent être disposés à pratiquer une méthode efficace de contraception pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement d'essai.
• Avoir reçu des vaccins vivants dans les 28 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
• Le patient a reçu des inducteurs puissants et/ou modérés du CYP3A dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Le patient a consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou de la carambole dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• Le patient a un statut de handicap cardiovasculaire de classe New York Heart Association> 2.
• Le patient a une maladie respiratoire chronique qui nécessite un apport continu d'oxygène.
• Le patient a un syndrome de malabsorption ou une autre condition qui empêche la voie entérale d'administration des médicaments.

• Sujet féminin qui a des résultats positifs pour un test de dépistage de grossesse.

  • Les femmes en âge de procréer sont définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, sauf si elles utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces définies comme :

    • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient). L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    • Stérilisation féminine (ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. Dans le cas d'une ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi.
    • Stérilisation masculine (au moins six mois avant l'inscription). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente.

    • Utilisation d'une combinaison de deux des éléments suivants :

      • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple un anneau vaginal hormonal ou une contraception hormonale transdermique.
      • Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU).
      • Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/crème/suppositoire vaginal spermicide.
  • Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie ) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant l'inscription. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
  • Si une patiente de l'étude tombe enceinte ou soupçonne d'être enceinte pendant l'étude ou dans les 30 jours suivant la dernière dose du traitement d'essai, le médecin de l'étude doit en être informé immédiatement.
• Syndrome de malabsorption ou autre affection qui interférerait avec l'absorption entérale ou incapacité à prendre des médicaments par voie orale tels que prescrits.