Eine Proof-of-Concept-Pilotstudie über die Zugabe von Venetoclax zur Standard-Remissionsinduktionschemotherapie mit Fludarabin, Cytarabin und Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) (FLAG) für die Erstlinientherapie der sekundären akuten myeloischen Leukämie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten haben eine etablierte, pathologisch bestätigte Diagnose einer neu diagnostizierten sekundären akuten myeloischen Leukämie (sAML) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation von 2016. Sekundäre AML umfasst:

  • AML, die nach einem vorangegangenen hämatologischen Neoplasma auftritt, einschließlich aplastischer Anämie (AA), myelodysplastischem Syndrom (MDS), myeloproliferativen Neoplasien (MPNs) und Overlap-Syndromen (MDS/MPN)
  • AML mit MDS, das zytogenetische Veränderungen definiert, wie in Vardiman et al. Blut 2009 114 (5): 937-951 – Tabelle 6. Die vollständige Tabelle finden Sie in Anhang 14.6.
  • Therapiebedingte AML
• Die Patienten dürfen keine vorherige Behandlung zur Diagnose einer sekundären akuten myeloischen Leukämie erhalten haben, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff und/oder Leukopherese, die bis zum Tag 1 der Studienteilnahme zulässig sind. Eine vorherige Behandlung für eine Diagnose von MDS, MPN oder MDS/MPN-Überlappungssyndrom ist erlaubt.
• Patienten ≥ 18 Jahre.
• ECOG-PS ≤ 2
• Der Patient hat die Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

• Angemessene Organfunktion im Sinne von:

  • Serumkreatininspiegel ≤ 2,0 mg/dl oder CrCl ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-Gleichung unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts)
  • Alanin-Aminotransferase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel ≤ 3-fache der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern dies nicht aufgrund einer Leukämie-Beteiligung in Betracht gezogen wird
  • Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer sekundär zu Gilbert-Syndrom, Hämolyse oder vermuteter leukämischer Beteiligung).
• Die Patientinnen müssen unfruchtbar sein oder einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen. Sexuell aktive Patienten und ihre Partner müssen während und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studientherapie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, die mit einer niedrigen Versagensrate einhergeht.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, die Anforderungen während der gesamten Dauer der Studie zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

• Diagnostiziert mit akuter Promyelozytenleukämie (akute Leukämie mit wiederkehrenden genetischen Anomalien – APL mit t(15;17)(q22;q12);PML-RARA).
• Diagnostiziert mit myeloischer Blastenphase einer chronischen myeloischen Leukämie.
• Diagnostiziert mit isolierter extramedullärer AML
• Diagnostiziert mit akuter Leukämie unklarer Abstammung, akuter biphänotypischer oder akuter bilinealer akuter Leukämie gemäß dem Klassifikationssystem der Weltgesundheitsorganisation von 2016.
• Patienten mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) >50.000 zum Zeitpunkt des Therapiebeginns werden ausgeschlossen. Patienten mit einer WBC > 50.000 können zustimmen und screenen, benötigen jedoch vor Tag 1 der Therapie eine Zytoreduktion (Hydrea oder Leukopherese).
• Erhalten einer anderen antileukämischen Therapie als Hydroxyharnstoff. Patienten haben möglicherweise eine Therapie mit einem hypomethylierenden Wirkstoff (Azacitidin oder Decitabin) für eine vorherige Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder eine Chemotherapie für eine vorherige Diagnose eines myeloproliferativen Neoplasmas oder eines MDS/MPN-Überlappungssyndroms erhalten. Ebenso können Patienten eine Chemotherapie für eine frühere nicht-leukämische onkologische Malignität erhalten haben.
• Jede vorherige Therapie mit einem Bcl-2-Antagonisten.
• Jede bekannte Allergie gegen die untersuchten Chemotherapeutika, einschließlich Fludarabin, Cytarabin, G-CSF und Venetoclax.
• Klinische Anzeichen einer aktiven leptomeningealen Leukämie oder einer durch Biopsie nachgewiesenen aktiven leptomeningealen Leukämie. Eine klinische Anamnese eines zuvor behandelten leptomeningealen Prozesses ist nicht ausschließend.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte von HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C, mit Ausnahme von Patienten mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening. (Hepatitis B- oder C-Tests sind nicht erforderlich). Personen mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung gegen HBV [d. h. HBs Ag- und Anti-HBs+] können teilnehmen.
• Vorliegen eines aktiven zweiten behandlungsbedürftigen Malignoms – außer AML – innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn, mit Ausnahme von Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Dickdarmpolypen, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder DCIS/LCIS der Brust.
• Eine aktive unkontrollierte Infektion (viral, bakteriell oder Pilz), eine andere gleichzeitig auftretende Krankheit oder ein medizinischer Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Durchführung der Studie beeinträchtigt.
• Schwangere Frauen oder Frauen, die stillen. Frauen müssen bereit sein, bis 30 Tage nach Ende der Studientherapie nicht zu stillen.
• Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung und bis 6 Monate nach Ende der Studientherapie eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Erhalten von Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
• Der Patient hat innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung starke und/oder mäßige CYP3A-Induktoren erhalten.
• Der Patient hat innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Starfruit konsumiert.
• Der Patient hat einen kardiovaskulären Behinderungsstatus der New York Heart Association-Klasse > 2.
• Der Patient hat eine chronische Atemwegserkrankung, die kontinuierlich zusätzlichen Sauerstoff benötigt.
• Der Patient hat ein Malabsorptionssyndrom oder einen anderen Zustand, der eine enterale Verabreichung von Medikamenten ausschließt.

• Weibliches Subjekt mit positiven Ergebnissen für einen Screening-Schwangerschaftstest.

  • Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden hochwirksame Verhütungsmethoden an, die wie folgt definiert sind:

    • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    • Sterilisation der Frau (chirurgische bilaterale Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Bestimmung des Hormonspiegels bestätigt wurde.
    • Sterilisation des Mannes (mindestens sechs Monate vor der Einschreibung). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.

    • Verwendung einer Kombination aus zwei der folgenden:

      • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. hormoneller Vaginalring oder transdermale hormonale Verhütung.
      • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS).
      • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Creme/Vaginalzäpfchen.
  • Frauen gelten als postmenopausal und nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) hatten oder sich einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) unterzogen haben ) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor der Einschreibung. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
  • Wenn eine Studienpatientin während der Studie oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis der Studientherapie schwanger wird oder vermutet, schwanger zu sein, muss der Studienarzt unverzüglich informiert werden.
• Malabsorptionssyndrom oder ein anderer Zustand, der die enterale Absorption oder die Unfähigkeit, orale Medikamente wie verschrieben einzunehmen, beeinträchtigen würde.