A Proof of Concept Pilotstudie av tillegg av Venetoclax til standard remisjonsinduksjonskjemoterapi Fludarabin, Cytarabin og Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF) (FLAG) for frontlinjebehandling av sekundær akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter har en etablert, patologisk bekreftet diagnose av nydiagnostisert sekundær akutt myeloid leukemi (sAML) som definert av 2016 Verdens helseorganisasjons kriterier. Sekundær AML inkluderer:

  • AML som oppstår etter en forutgående hematologisk neoplasma inkludert aplastisk anemi (AA), myelodysplastisk syndrom (MDS), myeloproliferative neoplasmer (MPN) og overlappingssyndromer (MDS/MPN)
  • AML med MDS som definerer cytogenetiske endringer som definert i Vardiman et al. Blood 2009 114 (5): 937-951 - Tabell 6. Se vedlegg 14.6 for fullstendig tabell.
  • Terapierelatert AML
• Pasienter skal ikke ha mottatt tidligere behandling for diagnostisering av sekundær akutt myeloid leukemi, med unntak av hydroksyurea og/eller leukoferese som er tillatt frem til dag 1 av studiedeltakelsen. Forhåndsbehandling for en diagnose av MDS, MPN eller MDS/MPN overlappingssyndrom er tillatt.
• Pasienter ≥ 18 år.
• ECOG PS ≤ 2
• Pasienten har evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke.

• Tilstrekkelig organfunksjon som definert av:

  • serumkreatininnivå ≤ 2,0 mg/dL eller en CrCl ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-ligning ved bruk av faktisk kroppsvekt)
  • nivåer av alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 ganger den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN) med mindre det vurderes på grunn av leukemipåvirkning
  • totalt bilirubinnivå ≤1,5 ​​ganger de institusjonelle øvre normalgrensene (ULN) (med mindre sekundært til Gilbert syndrom, hemolyse eller mistenkt leukemipåvirkning).
• Pasienter må være ikke-fertile eller godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode. Seksuelt aktive pasienter og deres partnere må bruke en effektiv prevensjonsmetode forbundet med lav feilrate under og i minst 6 måneder etter avsluttet studieterapi.
• Pasienter må kunne overholde kravene i hele studiens varighet.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnostisert med akutt promyelocytisk leukemi (akutt leukemi med tilbakevendende genetiske abnormiteter - APL med t(15;17)(q22;q12);PML-RARA).
• Diagnostisert med myeloid blastfase av kronisk myeloid leukemi.
• Diagnostisert med isolert ekstramedullær AML
• Diagnostisert med akutt leukemi av tvetydig avstamning, akutt bifenotypisk eller akutt bilineal akutt leukemi i henhold til 2016 Verdens helseorganisasjons klassifiseringssystem.
• Pasienter med et antall hvite blodlegemer (WBC) >50 000 på tidspunktet for oppstart av behandlingen vil bli ekskludert. Pasienter kan samtykke og screene med en WBC > 50 000, men vil kreve cytoreduksjon (hydrea eller leukoferese) før dag 1 av behandlingen.
• Får annen antileukemisk behandling enn hydroksyurea. Pasienter kan ha mottatt behandling med et hypometylerende middel (azacitidin eller decitabin) for en tidligere diagnose av myelodysplastisk syndrom (MDS) eller kjemoterapi for en tidligere diagnose av en myeloproliferativ neoplasma eller et MDS/MPN-overlappingssyndrom. På samme måte kan pasienter ha mottatt kjemoterapi for en tidligere ikke-leukemisk onkologisk malignitet.
• Eventuell tidligere behandling med en Bcl-2-antagonist.
• Enhver kjent allergi mot de kjemoterapeutiske midlene som undersøkes, inkludert fludarabin, cytarabin, G-CSF og venetoclax.
• Kliniske tegn på aktiv leptomeningeal leukemi eller biopsi bevist aktiv leptomeingeal leukemi. En klinisk historie med tidligere behandlet leptomeningeal prosess er ikke utelukkende.
• Pasienter med kjent historie med HIV, Hepatitt B eller Hepatitt C med unntak av de med en uoppdagelig virusmengde innen 3 måneder etter screening. (Hepatitt B- eller C-testing er ikke nødvendig). Personer med serologiske bevis på tidligere vaksinasjon mot HBV [dvs. HBs Ag- og anti-HBs+] kan delta.
• Å ha en aktiv andre malignitet som krever behandling – annet enn AML – innen 3 måneder før behandlingsstart, med unntak av basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, kolonpolypp, karsinom in situ i livmorhalsen, eller DCIS/LCIS av brystet.
• Å ha en aktiv ukontrollert infeksjon (viral, bakteriell eller sopp), enhver annen samtidig sykdom eller medisinsk tilstand som anses å forstyrre gjennomføringen av studien som bedømt av etterforskeren.
• Gravide eller kvinner som ammer. Kvinner må være villige til å ikke amme før 30 dager etter avsluttet prøvebehandling.
• Menn eller kvinner i fertil alder må være villige til å praktisere en effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og inntil 6 måneder etter avsluttet prøvebehandling.
• Etter å ha mottatt levende vaksiner innen 28 dager før første studielegemiddeladministrering.
• Pasienten har mottatt sterke og/eller moderate CYP3A-induktorer innen 7 dager før oppstart av studiebehandling.
• Pasienten har inntatt grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller Starfruit innen 3 dager før oppstart av studiebehandling.
• Pasienten har en kardiovaskulær funksjonshemmingsstatus på New York Heart Association klasse > 2.
• Pasienten har en kronisk luftveissykdom som krever kontinuerlig oksygentilskudd.
• Pasienten har et malabsorpsjonssyndrom eller en annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei for medisiner.

• Kvinnelig forsøksperson som har positive resultater for en screening graviditetstest.

  • Kvinner i fertil alder er definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder definert som:

    • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
    • Kvinnelig sterilisering (kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
    • Sterilisering av menn (minst seks måneder før påmelding). For kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten.

    • Bruk av en kombinasjon av to av følgende:

      • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 %), for eksempel hormonell vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
      • Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
      • Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/krem/vaginal stikkpille.
  • Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) ) eller tubal ligering minst seks uker før påmelding. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
  • Hvis en studiepasient blir gravid eller mistenker å være gravid under studien eller innen 30 dager etter den siste dosen av prøvebehandlingen, må studielegen informeres umiddelbart.
• Malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som vil forstyrre enteral absorpsjon eller manglende evne til å ta orale medisiner som foreskrevet.