Een proof of concept pilotstudie van de toevoeging van Venetoclax aan standaard remissie-inductiechemotherapie Fludarabine, Cytarabine en Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF) (FLAG) voor eerstelijnsbehandeling van secundaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Patiënten hebben een gevestigde, pathologisch bevestigde diagnose van nieuw gediagnosticeerde secundaire acute myeloïde leukemie (sAML) zoals gedefinieerd door de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie van 2016. Secundaire AML omvat:

  • AML die ontstaat na een antecedent hematologisch neoplasma waaronder aplastische anemie (AA), myelodysplastisch syndroom (MDS), myeloproliferatieve neoplasmata (MPN's) en overlappingssyndromen (MDS/MPN)
  • AML met MDS definieert cytogenetische veranderingen zoals gedefinieerd in Vardiman et al. Bloed 2009 114 (5): 937-951 - Tabel 6. Zie bijlage 14.6 voor de volledige tabel.
  • Therapiegerelateerde AML
• Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld voor de diagnose secundaire acute myeloïde leukemie, met uitzondering van hydroxyurea en/of leukoferese, die zijn toegestaan ​​tot dag 1 van deelname aan het onderzoek. Voorafgaande behandeling voor een diagnose van MDS, MPN of MDS/MPN-overlapsyndroom is toegestaan.
• Patiënten ≥ 18 jaar.
• ECOG PS ≤ 2
• De patiënt heeft het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

• Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

  • serumcreatininespiegel ≤ 2,0 mg/dL of een CrCl ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-vergelijking op basis van het werkelijke lichaamsgewicht)
  • alanine aminotransferase (ALAT) en aspartaat aminotransferase (AST) niveaus ≤ 3 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN), tenzij overwogen vanwege leukemie betrokkenheid
  • totaal bilirubinegehalte ≤1,5 ​​keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN) (tenzij secundair aan het syndroom van Gilbert, hemolyse of vermoedelijke betrokkenheid van leukemie).
• Patiënten moeten niet-vruchtbaar zijn of ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken. Seksueel actieve patiënten en hun partners moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken die gepaard gaat met een laag faalpercentage tijdens en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de onderzoekstherapie.
• Patiënten moeten gedurende de gehele duur van het onderzoek aan de eisen kunnen voldoen.

Uitsluitingscriteria:

• Gediagnosticeerd met acute promyelocytische leukemie (acute leukemie met terugkerende genetische afwijkingen - APL met t(15;17)(q22;q12);PML-RARA).
• Gediagnosticeerd met myeloïde blastenfase van chronische myeloïde leukemie.
• Gediagnosticeerd met geïsoleerde extramedullaire AML
• Gediagnosticeerd met acute leukemie van ambigue afkomst, acute bifenotypische of acute bilineaire acute leukemie volgens het classificatiesysteem van de Wereldgezondheidsorganisatie van 2016.
• Patiënten met een aantal witte bloedcellen (WBC) > 50.000 op het moment dat de therapie wordt gestart, worden uitgesloten. Patiënten kunnen toestemming geven en screenen met een WBC > 50.000, maar zullen vóór dag 1 van de therapie cytoreductie (hydrea of ​​leukoferese) nodig hebben.
• Andere antileukemische therapie krijgen dan hydroxyurea. Patiënten zijn mogelijk behandeld met een hypomethyleringsmiddel (azacitidine of decitabine) voor een eerdere diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS) of chemotherapie voor een eerdere diagnose van een myeloproliferatief neoplasma of een MDS/MPN-overlapsyndroom. Evenzo kunnen patiënten chemotherapie hebben gekregen voor een eerdere niet-leukemische oncologische maligniteit.
• Elke eerdere therapie met een Bcl-2-antagonist.
• Elke bekende allergie voor de chemotherapeutica die worden onderzocht, waaronder fludarabine, cytarabine, G-CSF en venetoclax.
• Klinische tekenen van actieve leptomeningeale leukemie of biopsie bewezen actieve leptomeningeale leukemie. Een klinische geschiedenis van eerder behandeld leptomeningeaal proces is niet exclusief.
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hiv, hepatitis B of hepatitis C, met uitzondering van patiënten met een niet-detecteerbare virale lading binnen 3 maanden na screening. (Hepatitis B- of C-test is niet vereist). Proefpersonen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen HBV [d.w.z. HBs Ag- en anti-HBs+] mogen deelnemen.
• Een actieve tweede maligniteit hebben die behandeling vereist - anders dan AML - binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling, met uitzondering van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, colonpoliep, carcinoom in situ van de cervix of DCIS/LCIS van de borst.
• Het hebben van een actieve ongecontroleerde infectie (viraal, bacterieel of schimmel), een andere gelijktijdige ziekte of medische aandoening waarvan wordt aangenomen dat deze de uitvoering van het onderzoek verstoort, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Vrouwen moeten bereid zijn om tot 30 dagen na het einde van de proeftherapie geen borstvoeding te geven.
• Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn een effectieve anticonceptiemethode toe te passen tijdens de behandeling en tot 6 maanden na het einde van de proeftherapie.
• Levende vaccins hebben gekregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënt heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling sterke en/of matige CYP3A-inductoren gekregen.
• Patiënt heeft grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of Starfruit geconsumeerd binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Patiënt heeft een cardiovasculaire invaliditeitsstatus van New York Heart Association-klasse > 2.
• Patiënt heeft een chronische luchtwegaandoening die continu aanvullende zuurstof nodig heeft.
• Patiënt heeft een malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale route van toediening van medicijnen verhindert.

• Vrouwelijk onderwerp dat positieve resultaten heeft voor een screeningszwangerschapstest.

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, gedefinieerd als:

    • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt). Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
    • Sterilisatie van de vrouw (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling. In het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
    • Mannelijke sterilisatie (minstens zes maanden voorafgaand aan de inschrijving). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt zijn.

    • Gebruik van een combinatie van twee van de volgende:

      • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
      • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS).
      • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/crème/vaginale zetpil.
  • Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd en zijn niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. ) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voorafgaand aan de inschrijving. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
  • Als een studiepatiënt zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn tijdens de studie of binnen 30 dagen na de laatste dosis van de proeftherapie, moet de onderzoeksarts onmiddellijk worden geïnformeerd.
• Malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren of het onvermogen om orale medicatie in te nemen zoals voorgeschreven.