Studio pilota Proof of Concept sull'aggiunta di Venetoclax alla chemioterapia standard di induzione della remissione Fludarabina, citarabina e fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) (FLAG) per la terapia di prima linea della leucemia mieloide acuta secondaria

Criterio di inclusione:

• I pazienti hanno una diagnosi accertata e patologicamente confermata di leucemia mieloide acuta secondaria di nuova diagnosi (sAML) come definito dai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità del 2016. L'antiriciclaggio secondario include:

  • AML insorta dopo una neoplasia ematologica antecedente tra cui anemia aplastica (AA), sindrome mielodisplastica (MDS), neoplasie mieloproliferative (MPN) e sindromi da sovrapposizione (MDS/MPN)
  • LMA con MDS che definisce i cambiamenti citogenetici come definito in Vardiman et al. Sangue 2009 114 (5): 937-951 - Tabella 6. Si veda l'appendice 14.6 per la tabella completa.
  • AML correlata alla terapia
• I pazienti non devono aver ricevuto un trattamento precedente per la diagnosi di leucemia mieloide acuta secondaria, ad eccezione di idrossiurea e/o leucoferesi che sono consentiti fino al giorno 1 di partecipazione allo studio. È consentito il trattamento precedente per una diagnosi di MDS, MPN o sindrome da sovrapposizione MDS/MPN.
• Pazienti di età ≥ 18 anni.
• PS ECOG ≤ 2
• Il paziente ha la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un consenso informato scritto.

• Adeguata funzione d'organo come definita da:

  • livello di creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL o CrCl ≥ 30 ml/min (equazione di Cockcroft-Gault utilizzando il peso corporeo effettivo)
  • livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) a meno che non siano considerati dovuti a coinvolgimento leucemico
  • livello di bilirubina totale ≤1,5 ​​volte i limiti superiori istituzionali della norma (ULN) (a meno che non sia secondario a sindrome di Gilbert, emolisi o sospetto coinvolgimento leucemico).
• Le pazienti devono essere non fertili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. I pazienti sessualmente attivi ei loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace associato a un basso tasso di fallimento durante e per almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia in studio.
• I pazienti devono essere in grado di soddisfare i requisiti per l'intera durata dello studio.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di leucemia promielocitica acuta (leucemia acuta con anomalie genetiche ricorrenti - APL con t(15;17)(q22;q12);PML-RARA).
• Diagnosi di fase blastica mieloide della leucemia mieloide cronica.
• Diagnosi di leucemia mieloide acuta extramidollare isolata
• Diagnosi di leucemia acuta di lignaggio ambiguo, leucemia acuta bifenotipica acuta o acuta bilineare secondo il sistema di classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità del 2016.
• Saranno esclusi i pazienti con una conta leucocitaria (WBC) >50.000 al momento dell'inizio della terapia. I pazienti possono acconsentire e sottoporsi a screening con un numero di globuli bianchi > 50.000, ma richiederanno la citoriduzione (idrea o leucoferesi) prima del giorno 1 di terapia.
• Ricevere una terapia antileucemica diversa dall'idrossiurea. I pazienti possono aver ricevuto una terapia con un agente ipometilante (azacitidina o decitabina) per una precedente diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS) o chemioterapia per una precedente diagnosi di neoplasia mieloproliferativa o una sindrome da sovrapposizione MDS/MPN. Allo stesso modo, i pazienti possono aver ricevuto chemioterapia per una precedente neoplasia oncologica non leucemica.
• Qualsiasi precedente terapia con un antagonista Bcl-2.
• Qualsiasi allergia nota agli agenti chemioterapici oggetto di indagine, tra cui fludarabina, citarabina, G-CSF e venetoclax.
• Segni clinici di leucemia leptomeningea attiva o leucemia leptomeningea attiva comprovata dalla biopsia. Una storia clinica di processo leptomeningeo precedentemente trattato non è esclusa.
• Pazienti con storia nota di HIV, epatite B o epatite C ad eccezione di quelli con una carica virale non rilevabile entro 3 mesi dallo screening. (Non è richiesto il test per l'epatite B o C). Possono partecipare i soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro l'HBV [cioè HBs Ag- e anti-HBs+].
• Avere un secondo tumore maligno attivo che richiede un trattamento - diverso dall'AML - entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento, ad eccezione del carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle, polipo del colon, carcinoma in situ della cervice o DCIS/LCIS della mammella.
• Avere un'infezione incontrollata attiva (virale, batterica o fungina), qualsiasi altra malattia concomitante o condizione medica che si ritiene interferisca con la conduzione dello studio come giudicato dallo sperimentatore.
• Donne incinte o donne che allattano. Le donne devono essere disposte a non allattare fino a 30 giorni dopo la fine della terapia di prova.
• Uomini o donne in età fertile devono essere disposti a praticare un efficace metodo di controllo delle nascite durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la fine della terapia di prova.
• Aver ricevuto vaccini vivi entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• Il paziente ha ricevuto induttori forti e/o moderati del CYP3A nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• - Il paziente ha consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o Starfruit nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Il paziente ha uno stato di disabilità cardiovascolare di New York Heart Association Class > 2.
• Il paziente ha una malattia respiratoria cronica che richiede ossigeno supplementare continuo.
• Il paziente ha una sindrome da malassorbimento o un'altra condizione che preclude la via enterale di somministrazione dei farmaci.

• Soggetto di sesso femminile risultato positivo a un test di gravidanza di screening.

  • Le donne in età fertile sono definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci definiti come:

    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
    • Sterilizzazione femminile (ooforectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. Solo in caso di ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
    • Sterilizzazione maschile (almeno sei mesi prima dell'iscrizione). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.

    • Uso di una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi:

      • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
      • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS).
      • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/crema/supposta vaginale spermicida.
  • Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. ) o legatura delle tube almeno sei settimane prima dell'arruolamento. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.
  • Se una paziente dello studio rimane incinta o sospetta di esserlo durante lo studio o entro 30 giorni dall'ultima dose della terapia sperimentale, il medico dello studio deve esserne informato immediatamente.
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento enterale o l'incapacità di assumere farmaci per via orale come prescritto.