Todiste konseptista pilottitutkimus Venetoclaxin lisäämisestä tavanomaiseen remission induktiokemoterapiaan Fludarabiini, sytarabiini ja granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF) (FLAG) sekundaarisen akuutin myelooisen leukemian etulinjassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on vakiintunut, patologisesti vahvistettu diagnoosi äskettäin diagnosoidusta sekundaarisesta akuutista myelooisesta leukemiasta (sAML), joka on määritelty Maailman terveysjärjestön vuoden 2016 kriteereissä. Toissijainen AML sisältää:

  • AML, joka syntyy edeltävän hematologisen kasvaimen jälkeen, mukaan lukien aplastinen anemia (AA), myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), myeloproliferatiiviset kasvaimet (MPN) ja päällekkäisyysoireyhtymät (MDS/MPN)
  • AML, jossa MDS määrittää sytogeneettiset muutokset, kuten on määritelty julkaisussa Vardiman et ai. Blood 2009 114 (5): 937-951 - Taulukko 6. Katso koko taulukko liitteestä 14.6.
  • Hoitoon liittyvä AML
• Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet hoitoa sekundaarisen akuutin myelooisen leukemian diagnosoimiseksi, lukuun ottamatta hydroksiureaa ja/tai leukofereesia, jotka ovat sallittuja tutkimukseen osallistumispäivään 1 asti. MDS-, MPN- tai MDS/MPN-päällekkäisyysoireyhtymän diagnoosin suorittaminen on sallittua.
• Potilaat ≥ 18-vuotiaat.
• ECOG PS ≤ 2
• Potilaalla on kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus.

• Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

  • seerumin kreatiniinitaso ≤ 2,0 mg/dl tai CrCl ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-yhtälö todellista ruumiinpainoa käyttäen)
  • alaniiniaminotransferaasin (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasin (AST) tasot ≤ 3 kertaa normaalin laitoksen yläraja (ULN), ellei sen katsota johtuvan leukemiasta
  • kokonaisbilirubiinitaso ≤1,5 ​​kertaa normaalin yläraja (ULN) (ellei se ole toissijaista Gilbertin oireyhtymän, hemolyysin tai epäillyn leukeemisen osallisuuden vuoksi).
• Potilaiden on oltava hedelmättömiä tai suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää. Seksuaalisesti aktiivisten potilaiden ja heidän kumppaniensa on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää, johon liittyy alhainen epäonnistumisprosentti tutkimushoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan sen jälkeen.
• Potilaiden tulee pystyä täyttämään vaatimukset koko tutkimuksen ajan.

Poissulkemiskriteerit:

• Diagnosoitu akuutti promyelosyyttinen leukemia (akuutti leukemia, jossa on toistuvia geneettisiä poikkeavuuksia - APL t(15;17)(q22;q12);PML-RARA).
• Diagnosoitu kroonisen myelooisen leukemian myeloidiblastivaihe.
• Diagnosoitu eristetty ekstramedullaarinen AML
• Diagnosoitu akuutti leukemia epäselvällä linjalla, akuutti bifenotyyppinen tai akuutti bilineaalinen akuutti leukemia Maailman terveysjärjestön vuoden 2016 luokitusjärjestelmän mukaan.
• Potilaat, joiden valkosolujen määrä (WBC) on >50 000 hoidon aloitushetkellä, suljetaan pois. Potilaat voivat suostua ja seuloa valkosoluarvolla > 50 000, mutta he tarvitsevat sytoreduktion (hydrea tai leukofereesi) ennen ensimmäistä hoitopäivää.
• Saat muuta antileukemiahoitoa kuin hydroksiureaa. Potilaat ovat saattaneet saada hoitoa hypometyloivalla aineella (atsasitidiini tai desitabiini) myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) aiempaa diagnoosia varten tai kemoterapiaa myeloproliferatiivisen kasvaimen tai MDS/MPN-päällekkäisyysoireyhtymän aiempaa diagnoosia varten. Samoin potilaat ovat saattaneet saada kemoterapiaa aiemman ei-leukeemisen onkologisen pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi.
• Mikä tahansa aikaisempi hoito Bcl-2-antagonistilla.
• Kaikki tunnetut allergiat tutkittaville kemoterapeuttisille aineille, mukaan lukien fludarabiini, sytarabiini, G-CSF ja venetoklax.
• Aktiivisen leptomeningeaalisen leukemian kliiniset merkit tai biopsialla todettu aktiivinen leptomeningeaalinen leukemia. Kliininen historia aiemmin hoidetusta leptomeningeaalisesta prosessista ei ole poissulkeva.
• Potilaat, joilla on anamneesissa HIV, B- tai C-hepatiitti, lukuun ottamatta potilaita, joiden viruskuormaa ei voida havaita 3 kuukauden sisällä seulonnasta. (B- tai C-hepatiittitestiä ei vaadita). Potilaat, joilla on serologisia todisteita aiemmasta HBV-rokotuksesta [eli HBs Ag- ja anti-HBs+], voivat osallistua.
• Jos sinulla on aktiivinen toinen hoitoa vaativa pahanlaatuinen kasvain – muu kuin AML – 3 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista, paitsi tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, paksusuolen polyyppi, kohdunkaulan in situ karsinooma tai Rintojen DCIS/LCIS.
• Sinulla on aktiivinen hallitsematon infektio (virus-, bakteeri- tai sieni-infektio), mikä tahansa muu samanaikainen sairaus tai sairaus, jonka katsotaan häiritsevän tutkimuksen suorittamista tutkijan arvioiden mukaan.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset. Naisten on oltava valmiita olemaan imettämättä 30 päivään koehoidon päättymisen jälkeen.
• Hedelmällisessä iässä olevien miesten tai naisten on oltava valmiita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja 6 kuukautta koehoidon päättymisen jälkeen.
• joka on saanut eläviä rokotteita 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.
• Potilas on saanut vahvoja ja/tai kohtalaisia ​​CYP3A-induktoreita 7 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Potilas on syönyt greippiä, greippituotteita, Sevillan appelsiineja (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja) tai Starfruitia 3 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Potilaan sydän- ja verisuonivamma on New York Heart Associationin luokka > 2.
• Potilaalla on krooninen hengitystiesairaus, joka tarvitsee jatkuvaa lisähappea.
• Potilaalla on imeytymishäiriö tai muu tila, joka estää lääkkeiden enteraalisen antoreitin.

• Naishenkilö, jolla on positiiviset tulokset seulontaraskaustestissä.

  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tarkoitetaan kaikkia naisia, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, jotka määritellään seuraavasti:

    • Täydellinen raittius (kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista). Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
    • Naisten sterilointi (kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
    • Miesten sterilointi (vähintään kuusi kuukautta ennen ilmoittautumista). Tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani.

    • Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmän käyttö:

      • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy.
      • Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen.
      • Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/voidetta/emättimen peräpuikkoa.
  • Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, eivätkä he ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita historiassa) tai heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman sitä). ) tai munanjohtimen sidonta vähintään kuusi viikkoa ennen ilmoittautumista. Pelkästään munanpoistoleikkauksessa naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä vasta, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
  • Jos tutkimuspotilas tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana tutkimuksen aikana tai 30 päivän kuluessa viimeisen koehoidon annoksen jälkeen, siitä on ilmoitettava välittömästi tutkimuslääkärille.
• Imeytymishäiriö tai muu tila, joka häiritsisi enteraalista imeytymistä tai kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä määräysten mukaisesti.