Un estudio piloto de prueba de concepto de la adición de venetoclax a la quimioterapia de inducción de remisión estándar fludarabina, citarabina y factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) (FLAG) para la terapia de primera línea de la leucemia mieloide aguda secundaria

Criterios de inclusión:

• Los pacientes tienen un diagnóstico establecido y confirmado patológicamente de leucemia mieloide aguda secundaria (sAML, por sus siglas en inglés) recién diagnosticada, según la definición de los criterios de la Organización Mundial de la Salud de 2016. La LMA secundaria incluye:

  • AML que surge después de un antecedente de neoplasia hematológica que incluye anemia aplásica (AA), síndrome mielodisplásico (MDS), neoplasias mieloproliferativas (MPN) y síndromes superpuestos (MDS/MPN)
  • AML con MDS que define cambios citogenéticos como se define en Vardiman et al. Sangre 2009 114 (5): 937-951 - Tabla 6. Consulte el apéndice 14.6 para ver la tabla completa.
  • LMA relacionada con la terapia
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo para el diagnóstico de leucemia mieloide aguda secundaria, con la excepción de hidroxiurea y/o leucoféresis que están permitidas hasta el día 1 de participación en el estudio. Se permite el tratamiento previo para un diagnóstico de MDS, MPN o síndrome de superposición de MDS/MPN.
• Pacientes ≥ 18 años de edad.
• PS ECOG ≤ 2
• El paciente tiene la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.

• Función adecuada del órgano definida por:

  • nivel de creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL o CrCl ≥ 30 ml/min (ecuación de Cockcroft-Gault utilizando el peso corporal real)
  • Niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior normal institucional (ULN) a menos que se considere debido a la participación leucémica
  • nivel de bilirrubina total ≤1.5 veces los límites institucionales superiores de la normalidad (LSN) (a menos que sea secundario al síndrome de Gilbert, hemólisis o sospecha de compromiso leucémico).
• Los pacientes deben ser no fértiles o estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado. Los pacientes sexualmente activos y sus parejas deben usar un método anticonceptivo eficaz asociado con una baja tasa de fracaso durante y durante al menos 6 meses después de completar la terapia del estudio.
• Los pacientes deben poder cumplir con los requisitos durante toda la duración del estudio.

Criterio de exclusión:

• Diagnosticado con leucemia promielocítica aguda (leucemia aguda con anomalías genéticas recurrentes - APL con t(15;17)(q22;q12);PML-RARA).
• Diagnosticado con fase blástica mieloide de leucemia mieloide crónica.
• Diagnosticado con LMA extramedular aislada
• Diagnosticado con leucemia aguda de linaje ambiguo, leucemia aguda bilineal o bifenotípica aguda según el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016.
• Se excluirán los pacientes con un recuento de glóbulos blancos (WBC)> 50,000 en el momento del inicio de la terapia. Los pacientes pueden dar su consentimiento y examinarse con un leucocito mayor de 50 000, pero requerirán citorreducción (hidrea o leucoféresis) antes del día 1 de la terapia.
• Recibir terapia antileucémica que no sea hidroxiurea. Los pacientes pueden haber recibido terapia con un agente hipometilante (azacitidina o decitabina) por un diagnóstico previo de síndrome mielodisplásico (MDS) o quimioterapia por un diagnóstico previo de una neoplasia mieloproliferativa o un síndrome de superposición de MDS/MPN. Asimismo, los pacientes pueden haber recibido quimioterapia por una neoplasia maligna oncológica no leucémica previa.
• Cualquier terapia previa con un antagonista de Bcl-2.
• Cualquier alergia conocida a los agentes quimioterapéuticos que se investigan, incluidos fludarabina, citarabina, G-CSF y venetoclax.
• Signos clínicos de leucemia leptomeníngea activa o leucemia leptomeníngea activa comprobada por biopsia. La historia clínica de proceso leptomeníngeo previamente tratado no es excluyente.
• Pacientes con antecedentes conocidos de VIH, Hepatitis B o Hepatitis C, con la excepción de aquellos con una carga viral indetectable dentro de los 3 meses posteriores a la selección. (No se requiere prueba de hepatitis B o C). Pueden participar sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el VHB [es decir, HBs Ag- y anti-HBs+].
• Tener una segunda neoplasia maligna activa que requiera tratamiento, que no sea AML, dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento, con la excepción de carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, pólipo de colon, carcinoma in situ del cuello uterino o DCIS/LCIS del seno.
• Tener una infección activa no controlada (viral, bacteriana o fúngica), cualquier otra enfermedad concurrente o condición médica que se considere que interfiere con la realización del estudio a juicio del investigador.
• Mujeres embarazadas o mujeres que están amamantando. Las mujeres deben estar dispuestas a no amamantar hasta 30 días después del final de la terapia de prueba.
• Los hombres o mujeres en edad fértil deben estar dispuestos a practicar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizar la terapia de prueba.
• Haber recibido alguna vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
• El paciente ha recibido inductores potentes y/o moderados de CYP3A en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• El paciente ha consumido toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• El paciente tiene un estado de discapacidad cardiovascular de New York Heart Association Class > 2.
• El paciente tiene una enfermedad respiratoria crónica que requiere oxígeno suplementario continuo.
• El paciente tiene un síndrome de malabsorción u otra condición que impide la vía enteral de administración de medicamentos.

• Sujeto femenino que tiene resultados positivos para una prueba de detección de embarazo.

  • Las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos definidos como:

    • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización femenina (ooforectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización masculina (al menos seis meses antes de la inscripción). Para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente.

    • Uso de una combinación de cualquiera de los dos siguientes:

      • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, el anillo vaginal hormonal o la anticoncepción hormonal transdérmica.
      • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS).
      • Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/crema/supositorio vaginal espermicida.
  • Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o han tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía). ) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la inscripción. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
  • Si una paciente del estudio queda embarazada o sospecha estar embarazada durante el estudio o dentro de los 30 días posteriores a la dosis final de la terapia de prueba, se debe informar al médico del estudio de inmediato.
• Síndrome de malabsorción u otra condición que podría interferir con la absorción enteral o incapacidad para tomar medicamentos orales según lo prescrito.