Koncepció igazolása kísérleti tanulmány a Venetoclax hozzáadásával a standard remissziós indukciós kemoterápiához. Fludarabin, citarabin és granulocitakolónia-stimuláló faktor (G-CSF) (FLAG) a másodlagos akut myeloid leukémia frontvonali terápiájában

Bevételi kritériumok:

• A betegeknél újonnan diagnosztizált másodlagos akut myeloid leukémia (sAML) megállapított, kórosan megerősített diagnózisa van az Egészségügyi Világszervezet 2016-os kritériumai szerint. A másodlagos AML a következőket tartalmazza:

  • Előző hematológiai neoplazma után kialakuló AML, beleértve az aplasztikus anémiát (AA), a mielodiszpláziás szindrómát (MDS), a mieloproliferatív daganatokat (MPN) és az átfedési szindrómákat (MDS/MPN)
  • Az MDS-sel járó AML citogenetikai változásokat határoz meg Vardiman és mtsai. Blood 2009 114 (5): 937-951 – 6. táblázat. A teljes táblázatot lásd a 14.6. mellékletben.
  • Terápiával kapcsolatos AML
• A betegek nem részesülhetnek előzetes kezelésben a másodlagos akut myeloid leukémia diagnosztizálására, kivéve a hidroxi-karbamidot és/vagy a leukoferézist, amelyek a vizsgálatban való részvétel 1. napjáig engedélyezettek. Az MDS, MPN vagy MDS/MPN átfedési szindróma diagnózisának előzetes kezelése megengedett.
• ≥ 18 éves betegek.
• ECOG PS ≤ 2
• A beteg képes megérteni, és hajlandó aláírni egy írásos beleegyező nyilatkozatát.

• Megfelelő szervműködés, amelyet a következők határoznak meg:

  • szérum kreatininszint ≤ 2,0 mg/dl vagy CrCl ≥ 30 ml/perc (Cockcroft-Gault egyenlet a tényleges testsúly alapján)
  • az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) szintje ≤ a normál intézményi felső határának (ULN) 3-szorosa, hacsak nem leukémiás érintettség miatt tartják
  • teljes bilirubinszint ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (kivéve, ha másodlagos Gilbert-szindróma, hemolízis vagy feltételezett leukémiás érintettség).
• A betegeknek nem termékenyeknek kell lenniük, vagy el kell fogadniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszert. A szexuálisan aktív betegeknek és partnereiknek olyan hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk, amely alacsony sikertelenséggel jár a vizsgálati terápia alatt és azt követően legalább 6 hónapig.
• A betegeknek képesnek kell lenniük a követelményeknek a vizsgálat teljes időtartama alatt megfelelni.

Kizárási kritériumok:

• Akut promielocitás leukémiával diagnosztizáltak (akut leukémia visszatérő genetikai rendellenességekkel - APL t(15;17)(q22;q12);PML-RARA).
• Krónikus mieloid leukémia myeloid blast fázisával diagnosztizálták.
• Izolált extramedulláris AML-t diagnosztizáltak
• Kétértelmű származású akut leukémiával, akut bifenotipikus vagy akut bilineális akut leukémiával diagnosztizálták az Egészségügyi Világszervezet 2016-os osztályozási rendszere szerint.
• Azok a betegek, akiknek fehérvérsejtszáma (WBC) a kezelés megkezdésekor >50 000, kizárásra kerülnek. A betegek beleegyezhetnek és szűrhetnek, ha a fehérvérsejtszám > 50 000, de citoredukcióra (hidrea vagy leukoferézis) van szükség a kezelés 1. napja előtt.
• A hidroxi-karbamidon kívül más antileukémiás kezelésben részesül. Előfordulhat, hogy a betegek hipometilező szerrel (azacitidinnel vagy decitabinnal) kaptak terápiát a mielodiszpláziás szindróma (MDS) előzetes diagnosztizálására, vagy kemoterápiát kaptak myeloproliferatív neoplazma vagy MDS/MPN átfedési szindróma előzetes diagnosztizálására. Hasonlóképpen, a betegek korábban nem leukémiás onkológiai rosszindulatú daganat miatt kaphattak kemoterápiát.
• Bármilyen korábbi kezelés Bcl-2 antagonistával.
• Bármilyen ismert allergia a vizsgált kemoterápiás szerekkel szemben, beleértve a fludarabint, a citarabint, a G-CSF-et és a venetoklaxot.
• Aktív leptomeningeális leukémia vagy biopsziával bizonyított aktív leptomeningeális leukémia klinikai tünetei. A korábban kezelt leptomeningealis folyamat klinikai kórtörténete nem kizáró ok.
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében HIV, Hepatitis B vagy Hepatitis C szerepel, kivéve azokat, akiknél a szűrést követő 3 hónapon belül nem volt kimutatható a vírusterhelés. (Hepatitis B vagy C vizsgálat nem szükséges). Olyan alanyok vehetnek részt, akiknek szerológiai bizonyítéka van a HBV [azaz HBs Ag- és anti-HBs+] elleni előzetes vakcinázásra.
• A kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül – az AML kivételével – kezelést igénylő, aktív második rosszindulatú daganata van, kivéve a bazálissejtes karcinómát vagy a bőr laphámsejtes karcinómáját, a vastagbélpolipot, a méhnyak in situ karcinómáját, vagy DCIS/LCIS a mell.
• Aktív, kontrollálatlan fertőzés (vírusos, bakteriális vagy gombás), bármely más egyidejű betegség vagy olyan egészségügyi állapot, amely a vizsgálatot végző személy megítélése szerint zavarja a vizsgálat lefolytatását.
• Terhes nők vagy szoptató nők. A nőknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy a próbaterápia befejezését követő 30 napig ne szoptassanak.
• A fogamzóképes korú férfiaknak és nőknek hajlandónak kell lenniük hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni a kezelés alatt és a próbaterápia befejezését követő 6 hónapig.
• Élő vakcinát kapott az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 28 napon belül.
• A beteg erős és/vagy mérsékelt CYP3A induktort kapott a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül.
• A páciens a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 napon belül grapefruitot, grapefruittermékeket, sevillai narancsot (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt) vagy Starfruitot fogyasztott.
• A páciens szív- és érrendszeri fogyatékos státusza a New York Heart Association osztálya > 2.
• A beteg krónikus légúti betegségben szenved, amely folyamatos oxigénpótlást igényel.
• A betegnek felszívódási zavara van, vagy más olyan állapota van, amely kizárja a gyógyszerek enterális adagolását.

• Női alany, akinek pozitív eredménye a terhességi szűrőteszt.

  • Fogamzóképes korú nőnek minősül minden olyan nő, aki fiziológiásan képes teherbe esni, kivéve, ha rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz:

    • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával). Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
    • Női sterilizáció (műtéti kétoldali petefészek-eltávolítás méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül a peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát utólagos hormonszint-felméréssel igazolták.
    • Férfi sterilizálás (legalább hat hónappal a beiratkozás előtt). A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie.

    • Az alábbiak közül bármelyik kettő kombinációjának használata:

      • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya < 1%), például a hormonális hüvelygyűrű vagy a transzdermális hormonális fogamzásgátlás.
      • Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése.
      • A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/gél/krém/hüvelykúp.
  • Menopauza utáni és nem fogamzóképes nőknek tekintendők, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkoruknak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórtörténetben), vagy műtéti kétoldali peteeltávolításon esett át (histerektómiával vagy anélkül). ) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a beiratkozás előtt. Egyedül a peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát az utólagos hormonszint-felmérés megerősítette.
  • Ha egy vizsgálati beteg teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálat alatt, vagy a próbaterápia utolsó adagját követő 30 napon belül, a vizsgáló orvost azonnal értesíteni kell.
• Malabszorpciós szindróma vagy egyéb olyan állapot, amely megzavarná az enterális felszívódást, vagy az orális gyógyszerek előírás szerinti beadásának képtelensége.