Пилотное исследование для подтверждения концепции добавления венетоклакса к стандартной химиотерапии для индукции ремиссии. Флударабин, цитарабин и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) (FLAG) для передовой терапии вторичного острого миелоидного лейкоза

Критерии включения:

• Пациенты имеют установленный, патологически подтвержденный диагноз вторичного острого миелоидного лейкоза (sAML) в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения 2016 года. Вторичный ОМЛ включает:

  • ОМЛ, возникающий после предшествующего гематологического новообразования, включая апластическую анемию (АА), миелодиспластический синдром (МДС), миелопролиферативные новообразования (МПН) и перекрывающиеся синдромы (МДС/МПН)
  • ОМЛ с МДС, определяющий цитогенетические изменения, как определено Vardiman et al. Кровь 2009 114 (5): 937-951 - Таблица 6. Полную таблицу см. в приложении 14.6.
  • ОМЛ, связанный с терапией
• Пациенты не должны получать предварительное лечение для диагностики вторичного острого миелоидного лейкоза, за исключением гидроксимочевины и/или лейкофереза, которые разрешены до 1-го дня участия в исследовании. Допускается предварительное лечение при диагнозе МДС, МПН или синдрома перекрытия МДС/МПН.
• Пациенты ≥ 18 лет.
• ECOG PS ≤ 2
• Пациент способен понять и готов подписать письменное информированное согласие.

• Адекватная функция органов, определяемая:

  • уровень креатинина в сыворотке ≤ 2,0 мг/дл или CrCl ≥ 30 мл/мин (уравнение Кокрофта-Голта с использованием фактической массы тела)
  • Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) ≤ 3 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН), если только это не рассматривается как связанное с лейкемией
  • общий уровень билирубина ≤1,5 ​​раза выше установленной верхней границы нормы (ВГН) (за исключением случаев вторичного по отношению к синдрому Жильбера, гемолизу или подозрению на лейкемию).
• Пациенты должны быть нефертильными или согласиться на использование адекватного метода контрацепции. Сексуально активные пациенты и их партнеры должны использовать эффективный метод контрацепции с низким уровнем неудач во время и в течение как минимум 6 месяцев после завершения исследуемой терапии.
• Пациенты должны быть в состоянии соблюдать требования на протяжении всего периода исследования.

Критерий исключения:

• Диагностирован острый промиелоцитарный лейкоз (острый лейкоз с рецидивирующими генетическими аномалиями - ОПЛ с t(15;17)(q22;q12); PML-RARA).
• Диагностирована миелоидная бластная фаза хронического миелоидного лейкоза.
• Диагностирован изолированный экстрамедуллярный ОМЛ.
• Диагностирован острый лейкоз неоднозначного происхождения, острый бифенотипический или острый билинейный острый лейкоз в соответствии с системой классификации Всемирной организации здравоохранения 2016 года.
• Пациенты с числом лейкоцитов (WBC) > 50 000 на момент начала терапии будут исключены. Пациенты могут дать согласие и пройти скрининг с лейкоцитами > 50 000, но им потребуется циторедукция (гидреа или лейкоферез) до 1-го дня терапии.
• Прием противолейкемической терапии, кроме гидроксимочевины. Пациенты могли получать терапию гипометилирующими агентами (азацитидин или децитабин) при предшествующем диагнозе миелодиспластического синдрома (МДС) или химиотерапию при предшествующем диагнозе миелопролиферативного новообразования или синдрома наложения МДС/МПН. Аналогичным образом, пациенты могли получать химиотерапию по поводу предшествующего нелейкемического онкологического злокачественного новообразования.
• Любая предшествующая терапия антагонистом Bcl-2.
• Любая известная аллергия на исследуемые химиотерапевтические агенты, включая флударабин, цитарабин, Г-КСФ и венетоклакс.
• Клинические признаки активного лептоменингеального лейкоза или биопсия подтверждают активный лептоменингеальный лейкоз. Клиническая история ранее леченного лептоменингеального процесса не является исключением.
• Пациенты с известным анамнезом ВИЧ, гепатита В или гепатита С, за исключением пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 3 месяцев после скрининга. (Тестирование на гепатит B или C не требуется). Субъекты с серологическими признаками предшествующей вакцинации против HBV [т. е. HBs Ag- и анти-HBs+] могут участвовать.
• Наличие второго активного злокачественного новообразования, требующего лечения, кроме ОМЛ, в течение 3 месяцев до начала лечения, за исключением базальноклеточного рака или плоскоклеточного рака кожи, полипа толстой кишки, рака in situ шейки матки или DCIS/LCIS молочной железы.
• Наличие активной неконтролируемой инфекции (вирусной, бактериальной или грибковой), любого другого сопутствующего заболевания или состояния здоровья, которое, по мнению исследователя, может помешать проведению исследования.
• Беременные женщины или женщины, кормящие грудью. Женщины должны быть готовы не кормить грудью до 30 дней после окончания пробной терапии.
• Мужчины или женщины детородного возраста должны быть готовы практиковать эффективный метод контроля рождаемости во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания пробной терапии.
• Получение любых живых вакцин в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата.
• Пациент получал сильные и/или умеренные индукторы CYP3A в течение 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Пациент употреблял грейпфрут, продукты из грейпфрута, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или карамболу в течение 3 дней до начала исследуемого лечения.
• Пациент имеет статус инвалидности по сердечно-сосудистым заболеваниям класса New York Heart Association > 2.
• У пациента хроническое респираторное заболевание, требующее постоянной подачи кислорода.
• У пациента синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее энтеральный путь введения лекарств.

• Субъект женского пола с положительными результатами скринингового теста на беременность.

  • Женщины детородного возраста определяются как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции, определяемые как:

    • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Женская стерилизация (хирургическая двусторонняя овариэктомия с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
    • Мужская стерилизация (не менее чем за шесть месяцев до зачисления). Для пациентов-женщин, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

    • Использование комбинации любых двух из следующих:

      • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач <1%), например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
      • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС).
      • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее). ) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до включения в исследование. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
  • Если во время исследования или в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата пациентка забеременеет или у нее появится подозрение на беременность, необходимо немедленно сообщить об этом врачу-исследователю.
• Синдром мальабсорбции или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию, или неспособность принимать пероральные препараты в соответствии с назначением.