Badanie pilotażowe potwierdzające słuszność koncepcji dodania wenetoklaksu do standardowej chemioterapii indukującej remisję fludarabiną, cytarabiną i czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) (FLAG) w leczeniu pierwszego rzutu wtórnej ostrej białaczki szpikowej

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci mają ustaloną, patologicznie potwierdzoną diagnozę nowo zdiagnozowanej wtórnej ostrej białaczki szpikowej (sAML), zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia z 2016 r. Wtórna AML obejmuje:

  • AML powstająca po wcześniejszym nowotworze hematologicznym, w tym niedokrwistości aplastycznej (AA), zespole mielodysplastycznym (MDS), nowotworach mieloproliferacyjnych (MPN) i zespołach nakładania się (MDS/MPN)
  • AML z MDS definiujące zmiany cytogenetyczne, jak zdefiniowano w Vardiman et al. Krew 2009 114 (5): 937-951 - Tabela 6. Pełna tabela znajduje się w załączniku 14.6.
  • AML związana z terapią
• Pacjenci nie mogą być wcześniej leczeni w celu rozpoznania wtórnej ostrej białaczki szpikowej, z wyjątkiem hydroksymocznika i/lub leukoferezy, które są dozwolone do 1. dnia udziału w badaniu. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie w przypadku rozpoznania zespołu MDS, MPN lub zespołu nakładania się MDS/MPN.
• Pacjenci w wieku ≥ 18 lat.
• ECOG PS ≤ 2
• Pacjent ma zdolność rozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.

• Odpowiednia funkcja narządów określona przez:

  • stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 mg/dl lub CrCl ≥ 30 ml/min (równanie Cockcrofta-Gaulta na podstawie rzeczywistej masy ciała)
  • aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤ 3-krotność górnej granicy normy (GGN) w danej placówce, chyba że bierze się to pod uwagę z powodu zajęcia białaczki
  • stężenie bilirubiny całkowitej ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) obowiązującej w danej placówce (chyba że jest wtórne do zespołu Gilberta, hemolizy lub podejrzenia białaczki).
• Pacjentki muszą być niepłodne lub wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji. Pacjenci aktywni seksualnie i ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji związaną z niskim odsetkiem niepowodzeń w trakcie i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu badanej terapii.
• Pacjenci muszą być w stanie spełniać wymagania przez cały czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

• Rozpoznano ostrą białaczkę promielocytową (ostra białaczka z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi - APL z t(15;17)(q22;q12);PML-RARA).
• Zdiagnozowano mieloidową fazę blastyczną przewlekłej białaczki szpikowej.
• Zdiagnozowano izolowaną pozaszpikową AML
• Zdiagnozowano ostrą białaczkę o niejednoznacznym pochodzeniu, ostrą białaczkę dwufenotypową lub ostrą białaczkę ostrą dwuliniową zgodnie z systemem klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia z 2016 r.
• Pacjenci z liczbą białych krwinek (WBC) >50 000 w momencie rozpoczęcia terapii zostaną wykluczeni. Pacjenci mogą wyrazić zgodę i przeprowadzić badanie przesiewowe z WBC > 50 000, ale będą wymagać cytoredukcji (hydrea lub leukoferezy) przed pierwszym dniem terapii.
• Otrzymywanie terapii przeciwbiałaczkowej innej niż hydroksymocznik. Pacjenci mogli otrzymać leczenie lekiem hipometylującym (azacytydyna lub decytabina) w celu wcześniejszego rozpoznania zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub chemioterapię w celu wcześniejszego rozpoznania nowotworu mieloproliferacyjnego lub zespołu nakładania się MDS/MPN. Podobnie, pacjenci mogli otrzymać chemioterapię z powodu wcześniejszego niebiałaczkowego nowotworu złośliwego.
• Jakakolwiek wcześniejsza terapia antagonistą Bcl-2.
• Każda znana alergia na badane środki chemioterapeutyczne, w tym fludarabinę, cytarabinę, G-CSF i wenetoklaks.
• Kliniczne objawy aktywnej białaczki oponowo-rdzeniowej lub potwierdzonej biopsją aktywnej białaczki oponowo-rdzeniowej. Wywiad kliniczny wcześniej leczonego wyrostka opon mózgowo-rdzeniowych nie jest wykluczony.
• Pacjenci ze stwierdzoną historią HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B lub typu C, z wyjątkiem pacjentów z niewykrywalną miano wirusa w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego. (Badanie zapalenia wątroby typu B lub C nie jest wymagane). Osoby z serologicznym dowodem wcześniejszego szczepienia przeciwko HBV [tj. HBs Ag- i anty-HBs+] mogą uczestniczyć.
• Posiadanie aktywnego drugiego nowotworu złośliwego wymagającego leczenia – innego niż AML – w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, polipa okrężnicy, raka in situ szyjki macicy lub DCIS/LCIS piersi.
• Aktywna niekontrolowana infekcja (wirusowa, bakteryjna lub grzybicza), jakakolwiek inna współistniejąca choroba lub stan medyczny, który według oceny badacza może zakłócać prowadzenie badania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety muszą być gotowe nie karmić piersią do 30 dni po zakończeniu terapii próbnej.
• Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i do 6 miesięcy po zakończeniu terapii próbnej.
• Po otrzymaniu jakichkolwiek żywych szczepionek w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Pacjent otrzymał silne i/lub umiarkowane induktory CYP3A w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjent spożywał grejpfruty, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) lub starfruit w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Pacjent ma stopień niepełnosprawności sercowo-naczyniowej klasy > 2 według New York Heart Association.
• Pacjent cierpi na przewlekłą chorobę układu oddechowego, która wymaga ciągłego uzupełniania tlenu.
• Pacjent ma zespół złego wchłaniania lub inny stan uniemożliwiający dojelitową drogę podawania leków.

• Kobieta, która ma pozytywny wynik przesiewowego testu ciążowego.

  • Kobiety w wieku rozrodczym to wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji określonych jako:

    • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta). Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
    • Sterylizacja kobiet (chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
    • Męska sterylizacja (co najmniej sześć miesięcy przed zapisaniem). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.

    • Użycie kombinacji dowolnych dwóch z poniższych:

      • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), na przykład hormonalny system terapeutyczny dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna.
      • Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS).
      • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/kremie/czopku dopochwowym.
  • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie są w stanie zajść w ciążę, jeśli miały 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) ) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed włączeniem. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety w kontrolnej ocenie poziomu hormonów uznaje się, że nie jest ona w stanie zajść w ciążę.
  • Jeśli badana pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w trakcie badania lub w ciągu 30 dni po ostatniej dawce terapii próbnej, należy natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego badanie.
• Zespół złego wchłaniania lub inny stan, który zakłócałby wchłanianie dojelitowe lub niezdolność do przyjmowania leków doustnych zgodnie z zaleceniami.