在标准缓解诱导化疗氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) (FLAG) 中加入维奈托克用于继发性急性髓性白血病一线治疗的概念验证试点研究

纳入标准：

• 根据 2016 年世界卫生组织标准的定义，患者具有新诊断的继发性急性髓性白血病 (sAML) 的既定病理学确诊诊断。 二级 AML 包括：

  • AML 继发于先前的血液肿瘤，包括再生障碍性贫血 (AA)、骨髓增生异常综合征 (MDS)、骨髓增生性肿瘤 (MPN) 和重叠综合征 (MDS/MPN)
  • 具有 MDS 的 AML 定义了 Vardiman 等人定义的细胞遗传学变化。 血液 2009 114 (5): 937-951 - 表 6。 完整表格请参见附录 14.6。
  • 治疗相关的 AML
• 患者之前不得接受过诊断为继发性急性髓性白血病的治疗，但在参与研究的第 1 天之前允许使用羟基脲和/或白细胞去除术除外。 允许在诊断为 MDS、MPN 或 MDS/MPN 重叠综合征之前进行治疗。
• ≥ 18 岁的患者。
• ECOG PS ≤ 2
• 患者有理解能力并愿意签署书面知情同意书。

• 足够的器官功能定义如下：

  • 血清肌酐水平 ≤ 2.0 mg/dL 或 CrCl ≥ 30 ml/min（使用实际体重的 Cockcroft-Gault 方程）
  • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 水平≤ 机构正常上限 (ULN) 的 3 倍，除非考虑是由于白血病参与
  • 总胆红素水平≤机构正常上限 (ULN) 的 1.5 倍（除非继发于吉尔伯特综合征、溶血或疑似白血病参与）。
• 患者必须不能生育或同意使用适当的避孕方法。 性活跃的患者及其伴侣必须在研究治疗期间和完成研究治疗后至少 6 个月内使用与低失败率相关的有效避孕方法。
• 患者必须能够在整个研究期间遵守要求。

排除标准：

• 诊断为急性早幼粒细胞白血病（急性白血病伴复发性遗传异常 - APL with t(15;17)(q22;q12);PML-RARA）。
• 诊断为慢性粒细胞白血病的粒母细胞期。
• 诊断为孤立性髓外 AML
• 根据 2016 年世界卫生组织分类系统，被诊断患有不明确谱系的急性白血病、急性双表型或急性双系急性白血病。
• 治疗开始时白细胞计数 (WBC) >50,000 的患者将被排除在外。 患者可以同意并使用 WBC > 50,000 进行筛查，但在治疗的第 1 天之前需要进行细胞减灭术（hydrea 或白细胞去除术）。
• 接受羟基脲以外的抗白血病治疗。 患者可能因先前诊断为骨髓增生异常综合征 (MDS) 而接受过低甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）治疗，或因先前诊断为骨髓增生性肿瘤或 MDS/MPN 重叠综合征而接受过化疗。 同样，患者可能因先前的非白血病性肿瘤恶性肿瘤接受过化疗。
• 任何先前使用 Bcl-2 拮抗剂的治疗。
• 任何已知的对正在研究的化疗药物过敏，包括氟达拉滨、阿糖胞苷、G-CSF 和维奈托克。
• 活动性软脑膜白血病的临床体征或活检证实为活动性软脑膜白血病。 先前治疗过的软脑膜过程的临床病史不是排他性的。
• 已知有 HIV、乙型肝炎或丙型肝炎病史的患者，筛查后 3 个月内病毒载量检测不到的患者除外。 （不需要进行乙型或丙型肝炎检测）。 具有先前接种 HBV [即 HBs Ag- 和抗-HBs+] 血清学证据的受试者可以参加。
• 在治疗开始前 3 个月内患有需要治疗的活动性第二恶性肿瘤（AML 除外），基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、结肠息肉、宫颈原位癌除外，或乳腺 DCIS/LCIS。
• 患有活动性不受控制的感染（病毒、细菌或真菌）、任何其他并发疾病或被研究者判断为干扰研究进行的医疗状况。
• 孕妇或哺乳期妇女。 女性必须愿意在试验治疗结束后 30 天内不进行母乳喂养。
• 有生育能力的男性或女性必须愿意在治疗期间和试验治疗结束后 6 个月内采用有效的节育方法。
• 在第一次研究药物给药前 28 天内接受过任何活疫苗。
• 患者在研究治疗开始前 7 天内接受过强和/或中度 CYP3A 诱导剂。
• 患者在研究治疗开始前 3 天内食用过葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）或杨桃。
• 患者的心血管残疾状态为纽约心脏协会等级 > 2。
• 患者患有慢性呼吸系统疾病，需要持续吸氧。
• 患者患有吸收不良综合征或其他无法通过肠内途径给药的疾病。

• 妊娠筛查试验结果呈阳性的女性受试者。

  • 有生育能力的妇女被定义为所有生理上能够怀孕的妇女，除非她们使用的是高度有效的避孕方法，定义如下：

    • 完全禁欲（当这符合患者的首选和通常的生活方式时）。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
    • 在接受研究治疗之前至少六周进行女性绝育（手术双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时。
    • 男性绝育（至少在入组前六个月）。 对于研究中的女性患者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣。

    • 使用以下任意两项的组合：

      • 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当功效（失败率 < 1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕。
      • 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)。
      • 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/乳膏/阴道栓剂。
  • 如果女性有 12 个月的自然（自发性）闭经并具有适当的临床特征（例如，适合的年龄、血管舒缩症状史）或接受过手术双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术），则认为女性绝经后且没有生育能力) 或至少在入组前六周结扎输卵管。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当女性的生殖状态通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育能力。
  • 如果研究患者在研究期间或试验治疗最后一剂后 30 天内怀孕或怀疑怀孕，则需要立即通知研究医生。
• 吸收不良综合征或其他会干扰肠内吸收或无法按规定服用口服药物的病症。