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ND1変異に関連するレーバー遺伝性視神経症の治療のための遺伝子治療臨床試験

2024年9月18日 更新者：Neurophth Therapeutics Inc

ND1変異に関連するレーバー遺伝性視神経症（LHON）に対する遺伝子治療の安全性、忍容性、および有効性を評価するための第1/2相、多地域、単一群、非盲検、用量設定臨床試験

この臨床研究の目的は、ミトコンドリア ND1 遺伝子変異によって引き起こされる LHON の治療における NFS-02 の安全性、忍容性、および予備的な有効性を評価することです。 この研究では、18 歳以上 75 歳以下の被験者を登録し、NFS-02 の片側硝子体内 (IVT) 注射を 1 回受けて、その安全性、忍容性、予備的有効性を評価します。 すべての被験者の臨床症状は、ND1 変異に関連する LHON によって引き起こされる視力低下であり、G3460A 変異を示す臨床検査 (CLIA 認定検査機関) と、視力低下が 6 か月以上 10 年未満続くことです。

調査の概要

状態

終了しました

条件

介入・治療

詳細な説明

用量設定段階では、安全性審査委員会（SRC）が開始用量の安全性データに基づいて用量調整を行うかどうかを決定するのが原則です。 開始用量は、1.5×108 vg、0.05 mL 眼/用量です。 開始用量の安全性は SRC によって審査され、用量の漸増または漸減は SRC の推奨によって行われます。 開始用量の安全性は、最初に6人の評価可能な被験者で行われます。

用量変更の基準：

用量漸増:

NFS-02 の開始用量での投与後 6 週間以内に、評価可能な 6 人の被験者のうち 2 人未満で薬物関連の用量制限毒性 (DLT) イベントが観察された場合、用量を 5.0×108 vg、0.05 mL に段階的に増やすことができます。 SRCによる承認後の眼/用量。

NFS-02 5.0×108 vg、0.05 mL 眼/用量の投与後 6 週間以内に、評価可能な被験者 6 人中 2 人未満で薬物関連の用量制限毒性 (DLT) イベントが観察された場合、用量をエスカレートすることができます。 SRC の承認後、1.5×109 vg、0.05 mL 眼/用量まで。

用量の漸減：

NFS-02 の開始用量での投与後 6 週間以内に、評価可能な被験者 6 人中 2 人以上で薬物関連の用量制限毒性 (DLT) イベントが観察された場合、用量を 5.0×107 vg に減量することができます。 SRC による承認後、0.05 mL 眼/用量。

登録手順:

  • 任意の用量群（6 例）の登録順序は、1 番目の被験者の登録から少なくとも 7 日後に 2 番目の被験者と 3 番目の被験者が登録されることです。
  • 第4、5、6科目は、第2科目、第3科目の入学から少なくとも7日後に入学します。

7 日間の間隔は、急性安全事象を可能な限り回避するためのものです。

研究の種類

介入

入学 (実際)

11

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、アメリカ、80045
        • University of Colorado- Dept of Ophthalmology
  • 中国
    • Beijing
      • Beijing、Beijing、中国
        • The First Medical Center of the General Hospital of the Chinese People's Liberation Army
    • Guangdong
      • Guangzhou、Guangdong、中国
        • Zhongshan Ophthalmic Center, Sun Yat-sen University
    • Zhejiang
      • Wenzhou、Zhejiang、中国
        • Optometry Affiliated to Wenzhou Medical University

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

  • 大人
  • 高齢者

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

年

  1. インフォームド コンセント フォームに署名するときの年齢: 被験者の年齢は 18 歳以上 75 歳以下でなければなりません 被験者のタイプと疾患の特徴
  2. -LHONによる臨床的に明らかな視力喪失、および眼のBCVA≧0.5 LogMAR
  3. 遺伝子型検査の結果は、ND1 遺伝子に G3460A 変異が存在し、ミトコンドリア DNA (mtDNA) (ND4 [G11778A] または ND6 [T14484C]) に他の一次 LHON 関連変異がないことを示しています (CLIA 認定の国際研究所）
  4. より悪い視力の目の視力喪失は、スクリーニングで6か月以上、10年未満続きました
  5. 瞳孔は、完全な眼の検査と視力検査のために十分に散大することができます
  6. -被験者の各目は、この研究の眼/視力検査マニュアル（屈折およびVA検査の操作マニュアル）で定義されているように、少なくともハンドモーション視力（VA）（≤2.3 LogMAR）を維持する必要があります
  7. -臨床研究プロトコルを遵守する意欲と、投与後の5年間の長期追跡調査 性別

  8. 男性か女性

    1. 男性被験者:

      -男性の被験者は、治療訪問の少なくとも6か月後に避妊措置をとることに同意する必要があります。詳細については、付録5を参照してください

    2. 女性被験者:

    女性被験者は、妊娠しておらず（付録 5 を参照）、授乳中でなく、以下の条件の少なくとも 1 つが当てはまる場合に参加する資格があります。

    i) 付録 5 に定義されている出産の可能性のある女性 (WOCBP) ではない ii) 付録 5 の避妊ガイダンスに従うことに同意した WOCBP 治療後、少なくとも 6 か月間 インフォームドコンセントを訪問する

  9. 研究関連の手順を実施する前に、書面によるインフォームド コンセント フォームを被験者またはその親/法定後見人から取得する必要があります (セクション 10.2 を参照)。
  10. 対象が法的に盲目である場合 (> 1.0 LogMAR または小数視力表の読み取り値 < 0.1)、インフォームド コンセント プロセスおよびディスカッション プロセス全体を通じて公平な証人が存在する必要があります。

除外基準:

  1. -治験薬またはその成分に対する既知のアレルギーおよび/または過敏症
  2. -あらゆる眼でのIVT注射の禁忌
  3. -スクリーニング訪問前の30日以内の任意の目へのIVT薬物送達
  4. -どちらかの眼の硝子体切除の歴史
  5. 瞳孔散大を禁忌とする眼の前房角が狭い
  6. -LHONを除く、眼または付属器の障害または疾患の存在。研究中のスペクトルドメイン光コヒーレンストモグラフィー（SD-OCT）を含む、視覚的または眼の評価を妨げる可能性があります
  7. 視神経、網膜、または求心性視覚系の病理を引き起こすことが知られている、LHON関連変異以外の既知/文書化された変異の存在
  8. -LHON以外の全身性または眼/視覚の疾患、障害、または病状の存在、視力喪失を引き起こすまたは関連することが知られている、または関連する治療法または治療法が原因または関連することが知られている視力低下
  9. LHON以外の原因による視神経症の存在
  10. -治験責任医師の意見では、視覚機能を変化させる可能性のある症状および/または関連する治療法を含む病気または疾患の存在、例えば、多発性硬化症を含む中枢神経系（CNS）の癌または病理学（多発性硬化症の診断）マクドナルド基準の 2010 年改訂版) (Polman CH et al., 2011)、および/または研究に参加する被験者の安全に影響を与える疾患または状態に基づいている必要があります。
  11. -再発性ブドウ膜炎（特発性または免疫関連）または活動性の眼の炎症の病歴

  12. -別の臨床研究に参加し、スクリーニング訪問前の90日以内にIMPを受け取る

    a) 例外: IMP としてのイデベノンの臨床試験をスクリーニング来院の 90 日以上前に完了し、投与の少なくとも 7 日前にイデベノンを完全に中止した被験者は、引き続き試験に参加する資格があります。

  13. 以前に眼科遺伝子治療を受けたことがある眼
  14. イデベノンの使用中止を拒否した被験者
  15. -スクリーニング訪問前の90日以内に臨床関連の眼科手術（治験責任医師の評価による）を受けた
  16. NFS-02注射剤投与後6ヶ月以内に授乳中または授乳予定の女性
  17. 薬物またはアルコール乱用の病歴（1日20本以上のタバコまたは20年以上の喫煙を含む[1日1箱を20年間、または1日2箱を10年間に相当]）
  18. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体、梅毒抗体およびHCV抗体陽性は除外されます。治療を必要とする臨床的に重要な活動性感染症を示す B 型肝炎検査 (B 型肝炎コア抗体 [HBcAb] 陽性または B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 陽性、および B 型肝炎ウイルス デオキシリボ核酸 [HBV-DNA] の存在として定義) > 1000コピー/mL または現地の検査法による定量的検出の下限を超える場合) は除外されます。
  19. すべてのプロトコル要件に耐えられない、または準拠できない、または準拠したくない
  20. -研究サイトの被験者は、2019年の新型コロナウイルス（COVID-19）感染/検査の疑いに関する地域および施設のガイドラインを順守していないか、順守することに同意していません
  21. -調査官によって決定されたその他の除外

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：順次割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：NFS-02 インジェクション

線量設定段階での潜在的な線量:

5.0×107 vg、0.05 mL/眼/用量 (低用量) 1.5×108 vg、0.05 mL/眼/用量 (開始用量) 5.0×108 vg、0.05 mL/眼/用量 (中間用量) 1.5×109 vg、 0.05mL/眼/回（高用量）
薬：NFS-02 インジェクション
開始用量は、1.5×108 vg、0.05 mL 眼/用量です。 NFS-02 の開始用量での投与後 6 週間以内に、評価可能な 6 人の被験者のうち 2 人未満で薬物関連の用量制限毒性 (DLT) イベントが観察された場合、用量を 5.0×108 vg、0.05 mL に段階的に増やすことができます。 SRCによる承認後の眼/用量。 NFS-02 5.0×108 vg、0.05 mL 眼/用量の投与後 6 週間以内に、評価可能な被験者 6 人中 2 人未満で薬物関連の用量制限毒性 (DLT) イベントが観察された場合、用量をエスカレートすることができます。 SRC の承認後、1.5×109 vg、0.05 mL 眼/用量まで。 NFS-02 の開始用量での投与後 6 週間以内に、評価可能な被験者 6 人中 2 人以上で薬物関連の用量制限毒性 (DLT) イベントが観察された場合、用量を 5.0×107 vg に減量することができます。 SRC による承認後、0.05 mL 眼/用量。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
有害事象（AE）の発生率
時間枠：52週
さまざまな用量での NFS-02 硝子体内注射の 52 週間以内の有害事象 (AE) の発生率
52週
重大な有害事象（SAE）の発生率
時間枠：52週
さまざまな用量での NFS-02 硝子体内注射の 52 週間以内の重篤な有害事象 (SAE) の発生率
52週
用量制限毒性（DLT）の発生率
時間枠：52週
異なる用量でのNFS-02硝子体内注射の52週間以内の用量制限毒性（DLT）（眼および非眼）の発生率
52週

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
注射した眼と注射していない眼のBCVAがベースラインから0.3 LogMAR以上改善した被験者の割合（%）
時間枠：2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234、および 260 週目
ETDRS 視力チャートは、最高矯正視力 (BCVA) でベースラインから 0.3 LogMAR 以上改善した被験者の割合 (パーセント) を評価するために使用されます。
2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234、および 260 週目
注射した眼と注射していない眼の BCVA のベースラインからの平均変化 (LogMAR)
時間枠：2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234、および 260 週目
ETDRS 視力チャートは、BCVA (LogMAR) のベースラインからの平均変化を評価するために使用されます。
2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234、および 260 週目
注入された眼および注入されていない眼の最下点と比較した BCVA (LogMAR) の平均変化
時間枠：2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234、および 260 週目
ETDRS 視力チャートは、最下点と比較した BCVA (LogMAR) の平均変化を評価するために使用されます。
2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234、および 260 週目
注射眼および非注射眼におけるマイクロペリメトリーのパラメータのベースラインからの変化
時間枠：2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234、および 260 週目
マイクロペリメトリー パラメーターは、網膜のさまざまな領域の機能の変化を評価します。 文書化される主要なパラメータは平均感度です
2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234、および 260 週目
注射された眼および注射されていない眼のマイクロペリメトリーにおいて、注射された眼がベースラインから臨床的に意味のある改善を示した被験者の割合 (%)
時間枠：2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234、および 260 週目
マイクロペリメトリー パラメーターは、網膜のさまざまな領域の機能の変化を評価します。 文書化される主要なパラメーターは、平均感度です。 臨床的に意味のある改善は、マイクロペリメトリー (事前に定義された領域が設定されている) の中央 20° ビジョンの 5 つ以上のポイントからなる事前に定義された領域で、ベースラインから 7 デシベル (dB) 以上の治療後の改善として定義されます。グリッド全体の 68 遺伝子座のうち中央の 36 遺伝子座として)
2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234、および 260 週目
注射した目と注射していない目のコントラスト感度のベースラインからの変化
時間枠：2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234、および 260 週目
コントラスト感度検査では、さまざまなコントラスト レベルで、さまざまな空間周波数またはサイズで提示されたターゲットを識別する被験者の能力を測定します。 コントラスト感度検査では、明るさやコントラストなど、視覚感度の全範囲を測定し、視覚機能の総合的な評価として使用できます。
2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234、および 260 週目
注射した目と注射していない目の視覚誘発電位 (VEP) パラメーターのベースラインからの変化
時間枠：2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234、および 260 週目
VEP は、P100 レイテンシ、P100 振幅、P2 レイテンシ、P2 振幅など、虚血性視神経症の可能性を特定するために使用される視覚的な電気生理学的検査です。
2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234、および 260 週目
免疫原性を評価する
時間枠：1、2、6、12、26、40、52週目
中央研究所は、すべての被験者の血清サンプル中の抗AAV2中和抗体を評価するために使用されます。 これらのサンプルは、サンプル中の抗AAV2中和抗体を検出し、確認された陽性サンプルの力価を報告するために、スポンサーまたはその指名者によってテストされます。 抗AAV2中和抗体が陽性であることが確認されたサンプルは、中和抗体の存在についても評価されます
1、2、6、12、26、40、52週目
免疫原性を評価する
時間枠：1、2、6、12、26、40、52週目
インターフェロン ガンマ酵素結合免疫スポット (ELISpot) アッセイを実施して、AAV2 抗原および ND1 ペプチドに対するリンパ球の増殖反応を測定します。 サンプル中の活性化された細胞の数が計算されました
1、2、6、12、26、40、52週目
ベクター脱落を評価するには
時間枠：1、2、6、12、26、40、52週目
涙液中のベクター DNA 脱落の評価 (両眼)。サンプルを分析して、涙液中のウイルス DNA の存在を確認しました。
1、2、6、12、26、40、52週目
体内分布を評価するには
時間枠：1、2、6、12、26、40、52週目
全血中の体内分布の評価。 サンプルを分析して、全血中のウイルス DNA の存在を確認しました。
1、2、6、12、26、40、52週目
注射した眼と注射していない眼の BCVA の改善を評価する (< 0.3 LogMAR)
時間枠：52週、78週、104週、130週、156週、182週、208週、234週、260週
ETDRS 視力チャートを使用して、BCVA のベースラインから 0.2 LogMAR 以上および 0.1 LogMAR 以上改善した被験者の割合 (パーセント) を評価します。
52週、78週、104週、130週、156週、182週、208週、234週、260週
注射した眼と注射していない眼の網膜神経線維層 (RNFL) の厚さのベースラインからの変化
時間枠：2、6、12、26、52、78、104、130、156、182、208、234、260週目
OCTは、低コヒーレンス光干渉法の基本原理を利用して眼底を調べるイメージング技術です。 低コヒーレンス光を入力することにより、深さの異なる生体組織層の反射または拡散信号を検出し、網膜の微細構造の画像と定量結果を取得します。
2、6、12、26、52、78、104、130、156、182、208、234、260週目
注射した眼と注射していない眼の網膜神経節細胞複合体の厚さのベースラインからの変化
時間枠：2、6、12、26、52、78、104、130、156、182、208、234、260週目
OCTは、低コヒーレンス光干渉法の基本原理を利用して眼底を調べるイメージング技術です。 低コヒーレンス光を入力することにより、深さの異なる生体組織層の反射または拡散信号を検出し、網膜の微細構造の画像と定量結果を取得します。
2、6、12、26、52、78、104、130、156、182、208、234、260週目
SF-36の品質のベースラインからの変化を評価する
時間枠：12週、26週、52週、78週、104週、130週、156週、182週、208週、234週、260週
SF-36 アンケートは、患者から報告された QoL アウトカムを評価するための普遍的なツールです。 SF-36 は、健康の 8 つの領域をカバーする 36 の質問で構成されています。1) 健康上の問題による身体活動の制限。 2)身体的または感情的な問題による社会活動の制限; 3) 身体的健康上の問題により、通常の役割活動が制限される。 4) 体の痛み; 5) 一般的なメンタルヘルス (心理的苦痛と幸福); 6) 感情的な問題のため、通常の役割活動が制限される。 7) 活力 (エネルギーと疲労); 8) 一般的な健康認識。 各ドメインのスケール スコアは、そのドメインに含まれるアイテムの合計スコアに基づいて計算され、0 ～ 100 に再調整されます。スコアが高いほど結果が悪いことを意味します。
12週、26週、52週、78週、104週、130週、156週、182週、208週、234週、260週
VFQ-25 のベースラインからの変化を評価するには
時間枠：12、26、52、78、104、130、156、182、208、234、260週目
VFQ-25 は、51 項目からなる National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ) の 25 項目からなる短縮版で、患者から報告された転帰 (生活の質、QoL を含む) を効果的に測定できます。 すべての項目にスコアが付けられ、スコアが高いほど機能が優れていることを表します。 次に、各項目は 0 ～ 100 のスケールに変換され、可能な最低スコアが 0 ポイント、最高スコアがそれぞれ 100 ポイントに設定されます。
12、26、52、78、104、130、156、182、208、234、260週目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Neurophth Therapeutics Inc

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2023年8月15日

一次修了 (実際)

2024年6月24日

研究の完了 (実際)

2024年6月24日

試験登録日

最初に提出

2023年4月6日

QC基準を満たした最初の提出物

2023年4月6日

最初の投稿 (実際)

2023年4月19日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2024年9月20日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2024年9月18日

最終確認日

2024年9月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • NFS-02-101

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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