Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Клинические испытания генной терапии для лечения наследственной оптической нейропатии Лебера, связанной с мутациями ND1

18 сентября 2024 г. обновлено: Neurophth Therapeutics Inc

Фаза 1/2, многорегиональное, одногрупповое, открытое клиническое исследование по подбору дозы для оценки безопасности, переносимости и эффективности генной терапии наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON), связанной с мутацией ND1

Целью данного клинического исследования является оценка безопасности, переносимости и предварительной эффективности NFS-02 при лечении LHON, вызванного мутацией митохондриального гена ND1. В этом исследовании будут участвовать субъекты в возрасте ≥ 18 лет и ≤ 75 лет для получения односторонней односторонней интравитреальной (IVT) инъекции NFS-02 для оценки его безопасности, переносимости и предварительной эффективности. Клиническими проявлениями у всех субъектов были снижение остроты зрения, вызванное LHON, связанное с мутацией ND1, с лабораторным тестом, показывающим мутацию G3460A (лаборатория, сертифицированная CLIA), и снижение остроты зрения продолжалось в течение > 6 месяцев и < 10 лет.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Принцип заключается в том, что на этапе определения дозы Комитет по рассмотрению безопасности (SRC) принимает решение о корректировке дозы на основе данных о безопасности начальной дозы. Начальная доза составляет 1,5×108 гв, 0,05 мл глаз/доза. Безопасность начальной дозы будет проверяться SRC, а повышение или деэскалация дозы осуществляется по рекомендации SRC. Безопасность начальной дозы будет сначала проверена на 6 поддающихся оценке субъектах.

Критерии модификации дозы:

Увеличение дозы:

Если явления дозолимитирующей токсичности (DLT), связанные с лекарственным средством, наблюдаются у < 2 из 6 поддающихся оценке субъектов в течение 6 недель после введения начальной дозы NFS-02, доза может быть увеличена до 5,0 × 108 гв, 0,05 мл. глаз/доза после одобрения SRC.

Если явления дозолимитирующей токсичности (ДЛТ), связанные с лекарственным средством, наблюдаются у < 2 из 6 поддающихся оценке субъектов в течение 6 недель после введения дозы NFS-02 в дозе 5,0×108 гв, 0,05 мл глаз/доза, доза может быть увеличена. до 1,5×109 vg, 0,05 мл глаз/доза после одобрения SRC.

Деэскалация дозы:

Если явления дозолимитирующей токсичности (DLT), связанные с лекарственным средством, наблюдаются у ≥ 2 из 6 поддающихся оценке субъектов в течение 6 недель после дозирования NFS-02 в начальной дозе, дозу можно снизить до 5,0 × 107 vg, 0,05 мл глаз/доза после одобрения SRC.

Последовательность регистрации:

  • Последовательность регистрации любой дозовой группы (6 субъектов) такова, что 2-й субъект и 3-й субъект будут зарегистрированы по меньшей мере через 7 дней после регистрации 1-го субъекта.
  • 4-й, 5-й и 6-й предметы будут зачислены как минимум через 7 дней после зачисления 2-го и 3-го предметов.

7-дневный интервал предназначен для максимально возможного предотвращения острых событий, связанных с безопасностью.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

11

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Китай
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, Китай
        • The First Medical Center of the General Hospital of the Chinese People's Liberation Army
    • Guangdong
      • Guangzhou, Guangdong, Китай
        • Zhongshan Ophthalmic Center, Sun Yat-sen University
    • Zhejiang
      • Wenzhou, Zhejiang, Китай
        • Optometry Affiliated to Wenzhou Medical University
  • Соединенные Штаты
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • University of Colorado- Dept of Ophthalmology

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

Возраст

  1. Возраст на момент подписания формы информированного согласия: возраст субъектов должен быть ≥ 18 лет и ≤ 75 лет Тип субъекта и характеристики заболевания
  2. Клинически проявляющаяся потеря зрения из-за LHON и BCVA любого глаза ≥ 0,5 LogMAR
  3. Результат тестирования генотипа показывает наличие мутации G3460A в гене ND1 и отсутствие других первичных связанных с LHON мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК) (ND4 [G11778A] или ND6 [T14484C]) (подтверждено CLIA-сертифицированным международная лаборатория)
  4. Потеря зрения в глазу с худшей остротой зрения длилась > 6 месяцев и < 10 лет при скрининге
  5. Зрачки могут быть адекватно расширены для тщательного осмотра глаз и проверки остроты зрения.
  6. Каждый глаз субъекта должен поддерживать как минимум остроту зрения (VA) при движении рук (≤ 2,3 LogMAR), как определено в руководстве по проверке зрения/зрения (руководстве по эксплуатации для исследований рефракции и остроты зрения) в этом исследовании.
  7. Готовность соблюдать протокол клинического исследования и 5 лет длительного наблюдения после введения Пол

  8. Мужчина или женщина

    1. Мужские предметы:

      Субъект мужского пола должен согласиться принять меры контрацепции не менее чем через 6 месяцев после лечебного визита, подробности см. в Приложении 5.

    2. Женские предметы:

    Женщина-субъект имеет право участвовать, если она не беременна (см. Приложение 5), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    i) Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 5 ii) Женщина WOCBP, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции в Приложении 5 в течение не менее 6 месяцев после лечебного визита Информированное согласие

  9. Письменная форма информированного согласия должна быть получена от субъекта или его/ее родителя/законного опекуна до выполнения любых процедур, связанных с исследованием (см. раздел 10.2).
  10. Если субъект юридически слеп (> 1,0 LogMAR или показания десятичной таблицы остроты зрения < 0,1), беспристрастный свидетель должен присутствовать на протяжении всего процесса информированного согласия и процесса обсуждения.

Критерий исключения:

  1. Любая известная аллергия и/или гиперчувствительность к исследуемому препарату или его компонентам.
  2. Противопоказание к инъекции IVT в любой глаз
  3. Доставка препаратов ВВТ в любой глаз в течение 30 дней до визита для скрининга
  4. История витрэктомии на любом глазу
  5. Узкий угол передней камеры в любом глазу, противоречащий расширению зрачка.
  6. Наличие нарушений или заболеваний глаза или его придатков, за исключением LHON, которые могут мешать визуальной или глазной оценке, включая спектральную оптическую когерентную томографию (SD-OCT), во время исследования
  7. Наличие известных/задокументированных мутаций, кроме мутации, связанной с LHON, которые, как известно, вызывают патологию зрительного нерва, сетчатки или афферентной зрительной системы.
  8. Наличие системных или глазных/зрительных заболеваний, нарушений или патологий, отличных от LHON, о которых известно, что они вызывают или связаны с потерей зрения, или связанные с ними методы лечения или терапии, которые, как известно, вызывают или связаны с потеря зрения
  9. Наличие оптической невропатии по любой причине, кроме LHON
  10. Наличие болезни или заболевания, которое, по мнению исследователя, включает симптомы и/или связанные с ними методы лечения, которые могут изменить зрительную функцию, например рак или патология центральной нервной системы (ЦНС), включая рассеянный склероз (диагноз рассеянного склероза). должны основываться на Пересмотренных критериях Макдональда 2010 г.) (Polman CH et al., 2011), и/или заболеваниях или состояниях, влияющих на безопасность субъектов, участвующих в исследовании.
  11. Рецидивирующий увеит (идиопатический или иммунологический) или активное воспаление глаз в анамнезе.

  12. Участвовал в другом клиническом исследовании и получил ИЛП в течение 90 дней до визита для скрининга.

    а) Исключения: Субъекты, которые завершили клиническое исследование идебенона в качестве ИЛП > 90 дней до визита для скрининга и полностью прекратили прием идебенона по крайней мере за 7 дней до дозирования, по-прежнему имеют право участвовать в исследовании.

  13. Любой глаз ранее подвергался окулярной генной терапии.
  14. Субъекты, которые отказались прекратить использование идебенона
  15. Перенесли клиническую операцию на глазах (по оценке исследователя) в течение 90 дней до визита для скрининга.
  16. Субъекты женского пола, которые кормят грудью или планируют кормить грудью в течение первых 6 месяцев после введения инъекции NFS-02.
  17. Злоупотребление наркотиками или алкоголем в анамнезе (включая активное курение, то есть > 20 сигарет в день или > 20 пачек в год [эквивалентно одной пачке в день в течение 20 лет или 2 пачкам в день в течение 10 лет])
  18. Антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), антитела к сифилису и положительные антитела к ВГС исключаются; тест на гепатит В, который показывает клинически значимую активную инфекцию, требующую лечения (определяемую как наличие положительных антител к ядерному гепатиту В [HBcAb] или положительных результатов по поверхностному антигену гепатита В [HBsAg] и наличие дезоксирибонуклеиновой кислоты вируса гепатита В [HBV-ДНК]) > 1000 копий/мл или по методу местной лаборатории выше нижнего предела количественного обнаружения) исключаются
  19. Неспособность терпеть или неспособность или нежелание соблюдать все требования протокола
  20. Субъекты из исследовательского центра не соблюдают или не соглашаются соблюдать местные и институциональные правила в отношении предполагаемой инфекции/тестирования на новый коронавирус 2019 года (COVID-19).
  21. Любые другие исключения, определенные следователем

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Инъекция НФС-02

Возможные дозы на этапе подбора дозы:

5,0×107 гв, 0,05 мл/глаз/доза (низкая доза) 1,5×108 гв, 0,05 мл/глаз/доза (начальная доза) 5,0×108 гв, 0,05 мл/глаз/доза (промежуточная доза) 1,5×109 гв, 0,05 мл/глаз/доза (высокая доза)
Лекарство: Инъекция НФС-02
Начальная доза составляет 1,5×108 гв, 0,05 мл глаз/доза. Если явления дозолимитирующей токсичности (DLT), связанные с лекарственным средством, наблюдаются у < 2 из 6 поддающихся оценке субъектов в течение 6 недель после введения начальной дозы NFS-02, доза может быть увеличена до 5,0 × 108 гв, 0,05 мл. глаз/доза после одобрения SRC. Если явления дозолимитирующей токсичности (ДЛТ), связанные с лекарственным средством, наблюдаются у < 2 из 6 поддающихся оценке субъектов в течение 6 недель после введения дозы NFS-02 в дозе 5,0×108 гв, 0,05 мл глаз/доза, доза может быть увеличена. до 1,5×109 vg, 0,05 мл глаз/доза после одобрения SRC. Если явления дозолимитирующей токсичности (DLT), связанные с лекарственным средством, наблюдаются у ≥ 2 из 6 поддающихся оценке субъектов в течение 6 недель после дозирования NFS-02 в начальной дозе, дозу можно снизить до 5,0 × 107 vg, 0,05 мл глаз/доза после одобрения SRC.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота нежелательных явлений (НЯ)
Временное ограничение: 52 недели
Частота нежелательных явлений (НЯ) в течение 52 недель после интравитреального введения NFS-02 в различных дозах
52 недели
Частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ)
Временное ограничение: 52 недели
Частота серьезных нежелательных явлений (СНЯ) в течение 52 недель после интравитреального введения NFS-02 в различных дозах
52 недели
Частота дозолимитирующей токсичности (DLT)
Временное ограничение: 52 недели
Частота дозолимитирующей токсичности (DLT) (глазная и неглазная) в течение 52 недель после интравитреальной инъекции NFS-02 в разных дозах
52 недели

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Доля (%) субъектов с улучшением ≥ 0,3 LogMAR по сравнению с исходным уровнем в BCVA в инъекционном и неинъекционном глазах
Временное ограничение: На 2, 6, 12, 26, 40, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Диаграммы остроты зрения ETDRS будут использоваться для оценки доли (процентов) субъектов с улучшением ≥ 0,3 LogMAR по сравнению с исходным уровнем в максимальной остроте зрения с коррекцией (BCVA).
На 2, 6, 12, 26, 40, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Среднее изменение МКОЗ (LogMAR) по сравнению с исходным уровнем в глазах с инъекцией и в глазах без инъекций
Временное ограничение: На 2, 6, 12, 26, 40, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Таблицы остроты зрения ETDRS будут использоваться для оценки среднего изменения МКОЗ по сравнению с исходным уровнем (LogMAR).
На 2, 6, 12, 26, 40, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Среднее изменение BCVA (LogMAR) по сравнению с надиром в глазу с инъекцией и в глазу без инъекции
Временное ограничение: На 2, 6, 12, 26, 40, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Диаграммы остроты зрения ETDRS будут использоваться для оценки среднего изменения МКОЗ (LogMAR) по сравнению с надиром.
На 2, 6, 12, 26, 40, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Изменение по сравнению с исходным уровнем параметра микропериметрии в инъекционном и неинъекционном глазах
Временное ограничение: На 2, 6, 12, 26, 40, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Параметры микропериметрии позволят оценить изменения функции различных областей сетчатки. Основным документируемым параметром является средняя чувствительность.
На 2, 6, 12, 26, 40, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Доля (%) субъектов с клинически значимым улучшением состояния глаза после инъекции по сравнению с исходным уровнем микропериметрии глаза после инъекции и глаза без инъекции
Временное ограничение: На 2, 6, 12, 26, 40, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Параметры микропериметрии позволят оценить изменения функции различных областей сетчатки. Основным документируемым параметром является средняя чувствительность. Клинически значимое улучшение определяется как улучшение на 7 децибел (дБ) или более после лечения по сравнению с исходным уровнем в предварительно определенной области, состоящей из 5 или более точек в центральном 20-градусном зрении на микропериметрии (задается заранее определенная область). как центральные 36 локусов среди 68 локусов всей сетки)
На 2, 6, 12, 26, 40, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Изменение по сравнению с исходным уровнем чувствительности к контрасту в глазу с инъекцией и в глазу без инъекции
Временное ограничение: На 2, 6, 12, 26, 40, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Исследование контрастной чувствительности измеряет способность субъекта различать цели, представленные на разных пространственных частотах или размерах при разных уровнях контраста. Исследование контрастной чувствительности измеряет весь спектр зрительной чувствительности, включая яркость и контрастность, и может использоваться в качестве всесторонней оценки зрительной функции.
На 2, 6, 12, 26, 40, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Изменение по сравнению с исходным уровнем параметров зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) в глазу с инъекцией и в глазу без инъекции
Временное ограничение: На 2, 6, 12, 26, 40, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
ЗВП — это визуальное электрофизиологическое исследование, используемое для выявления возможной ишемической оптической нейропатии, включая латентность P100, амплитуду P100, латентность P2, амплитуду P2.
На 2, 6, 12, 26, 40, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Для оценки иммуногенности
Временное ограничение: На 1, 2, 6, 12, 26, 40 и 52 неделе
Центральная лаборатория будет использоваться для оценки нейтрализующих антител против AAV2 в образцах сыворотки всех субъектов. Эти образцы будут проверены спонсором или его уполномоченным лицом для обнаружения нейтрализующих антител против AAV2 в образцах и сообщения о титре подтвержденных положительных образцов. Образцы с подтвержденным положительным результатом на нейтрализующие антитела к AAV2 также будут оцениваться на наличие нейтрализующих антител.
На 1, 2, 6, 12, 26, 40 и 52 неделе
Для оценки иммуногенности
Временное ограничение: На 1, 2, 6, 12, 26, 40 и 52 неделе
Для измерения пролиферативной реакции лимфоцитов на антиген AAV2 и пептид ND1 будет проводиться иммуноферментный анализ интерферона-гамма (ELISpot). Рассчитывали количество активированных клеток в образце.
На 1, 2, 6, 12, 26, 40 и 52 неделе
Для оценки потери вектора
Временное ограничение: На 1, 2, 6, 12, 26, 40 и 52 неделе
Оценка выделения векторной ДНК в слезах (оба глаза). Образцы были проанализированы для определения присутствия вирусной ДНК в слезах.
На 1, 2, 6, 12, 26, 40 и 52 неделе
Для оценки биораспределения
Временное ограничение: На 1, 2, 6, 12, 26, 40 и 52 неделе
Оценка биораспределения в цельной крови. Образцы были проанализированы для определения наличия вирусной ДНК в цельной крови.
На 1, 2, 6, 12, 26, 40 и 52 неделе
Для оценки улучшения BCVA в глазах с инъекциями и без инъекций (< 0,3 LogMAR).
Временное ограничение: На 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Таблицы остроты зрения ETDRS будут использоваться для оценки доли (процентов) субъектов с улучшением МКОЗ на ≥ 0,2 LogMAR и ≥ 0,1 LogMAR по сравнению с исходным уровнем Доля (процент) субъектов с остротой зрения > 1,0 LogMAR до и после лечения
На 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Изменение по сравнению с исходным уровнем толщины слоя нервных волокон сетчатки (RNFL) в глазу с инъекцией и в глазу без инъекции
Временное ограничение: На 2, 6, 12, 26, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
ОКТ — это технология визуализации для исследования глазного дна с использованием основного принципа низкокогерентной световой интерферометрии. Он обнаруживает сигналы отражения или диффузии слоев биологической ткани различной глубины, вводя свет с низкой когерентностью, и получает изображения и количественные результаты микроскопической структуры сетчатки.
На 2, 6, 12, 26, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Изменение по сравнению с исходным уровнем толщины комплекса ганглиозных клеток сетчатки в инъекционном и неинъекционном глазах
Временное ограничение: На 2, 6, 12, 26, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
ОКТ — это технология визуализации для исследования глазного дна с использованием основного принципа низкокогерентной световой интерферометрии. Он обнаруживает сигналы отражения или диффузии слоев биологической ткани различной глубины, вводя свет с низкой когерентностью, и получает изображения и количественные результаты микроскопической структуры сетчатки.
На 2, 6, 12, 26, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Оценить изменение качества SF-36 по сравнению с исходным уровнем.
Временное ограничение: На 12, 26, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Опросник SF-36 является универсальным инструментом для оценки исхода качества жизни, о котором сообщают пациенты. SF-36 включает 36 вопросов, которые охватывают восемь областей здоровья: 1) ограничения физической активности из-за проблем со здоровьем; 2) ограничения в социальной деятельности из-за физических или эмоциональных проблем; 3) ограничения в обычной ролевой деятельности из-за проблем со здоровьем; 4) телесная боль; 5) общее психическое здоровье (психический дистресс и благополучие); 6) ограничения в обычной ролевой деятельности из-за эмоциональных проблем; 7) жизненная сила (энергия и утомляемость); и 8) общее восприятие здоровья. Оценка по шкале каждого домена будет рассчитываться на основе общего балла элементов, включенных в указанный домен, и повторно корректироваться до 0-100, более высокие баллы означают худший результат.
На 12, 26, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях
Оценить изменение по сравнению с базовым уровнем в VFQ-25.
Временное ограничение: На 12, 26, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях.
VFQ-25 представляет собой краткую версию опросника зрительных функций Национального института глаз (NEI VFQ), состоящего из 25 пунктов, который может эффективно измерять результаты, сообщаемые пациентами (включая качество жизни, качество жизни). Все элементы оцениваются таким образом, чтобы высокий балл отражал лучшее функционирование. Затем каждый элемент преобразуется в шкалу от 0 до 100, так что наименьшая и наивысшая возможные оценки устанавливаются на уровне 0 и 100 баллов соответственно.
На 12, 26, 52, 78, 104, 130, 156, 182, 208, 234 и 260 неделях.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Neurophth Therapeutics Inc

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

15 августа 2023 г.

Первичное завершение (Действительный)

24 июня 2024 г.

Завершение исследования (Действительный)

24 июня 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

6 апреля 2023 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

6 апреля 2023 г.

Первый опубликованный (Действительный)

19 апреля 2023 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

20 сентября 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

18 сентября 2024 г.

Последняя проверка

1 сентября 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • NFS-02-101

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться