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治疗与 ND1 突变相关的 Leber 遗传性视神经病变的基因治疗临床试验

2024年9月18日 更新者：Neurophth Therapeutics Inc

一项 1/2 期、多区域、单臂、开放标签、剂量寻找临床试验，以评估与 ND1 突变相关的利伯氏遗传性视神经病变 (LHON) 基因治疗的安全性、耐受性和有效性

本临床研究的目的是评估NFS-02治疗线粒体ND1基因突变引起的LHON的安全性、耐受性和初步疗效。 本研究将招募年龄≥18岁且≤75岁的受试者接受单侧玻璃体内（IVT）注射NFS-02，以评估其安全性、耐受性和初步疗效。 所有受试者的临床表现均为与ND1突变相关的LHON引起的视力下降，实验室检测显示G3460A突变（CLIA认证实验室），视力下降持续>6个月且<10年。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

在剂量探索阶段，原则上由安全审查委员会（SRC）根据起始剂量的安全数据决定是否进行剂量调整。 起始剂量为 1.5×108 vg，0.05 mL 眼/剂量。 起始剂量的安全性将由 SRC 审查，剂量递增或递减由 SRC 推荐。 起始剂量的安全性将首先在 6 名可评估的受试者中进行。

剂量修改标准：

剂量递增：

如果在起始剂量 NFS-02 给药后 6 周内，在 6 名可评估受试者中有 < 2 名观察到药物相关剂量限制性毒性 (DLT) 事件，则剂量可增加至 5.0×108 vg，0.05 mL眼睛/剂量经 SRC 批准后。

如果在以 5.0×108 vg、0.05 mL 眼睛/剂量给药 NFS-02 后 6 周内，在 6 名可评估受试者中有 < 2 名观察到药物相关剂量限制性毒性 (DLT) 事件，则可以增加剂量经 SRC 批准后，达到 1.5×109 vg，0.05 mL 眼/剂量。

剂量降级：

如果在起始剂量 NFS-02 给药后 6 周内在 6 名可评估受试者中有 ≥ 2 名观察到与药物相关的剂量限制性毒性 (DLT) 事件，则剂量可以降级至 5.0×107 vg，经 SRC 批准后 0.05 mL 眼/剂量。

报名顺序：

  • 任何剂量组（6个受试者）的入组顺序为第2个受试者和第3个受试者在第1个受试者入组后至少7天入组。
  • 第 4、第 5 和第 6 科目将在第 2 和第 3 科目报名后至少 7 天报名。

7天的间隔是为了最大程度地避免急性安全事件的发生。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

11

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 中国
    • Beijing
      • Beijing、Beijing、中国
        • The First Medical Center of the General Hospital of the Chinese People's Liberation Army
    • Guangdong
      • Guangzhou、Guangdong、中国
        • Zhongshan Ophthalmic Center, Sun Yat-sen University
    • Zhejiang
      • Wenzhou、Zhejiang、中国
        • Optometry Affiliated to Wenzhou Medical University
  • 美国
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、美国、80045
        • University of Colorado- Dept of Ophthalmology

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

年龄

  1. 签署知情同意书时年龄：受试者年龄必须≥18岁且≤75岁受试者类型及疾病特征
  2. 由于 LHON 导致临床表现的视力丧失，并且任何一只眼睛 BCVA ≥ 0.5 LogMAR
  3. 基因型检测结果显示 ND1 基因中存在 G3460A 突变，线粒体 DNA (mtDNA) 中不存在其他主要 LHON 相关突变（ND4 [G11778A] 或 ND6 [T14484C]）（经 CLIA 认证确​​认）国际实验室）
  4. 筛选时，视力较差的眼睛的视力丧失持续 > 6 个月且 < 10 年
  5. 瞳孔可以充分散瞳以进行彻底的眼科检查和视力测试
  6. 受试者的每只眼睛必须至少保持本研究中眼睛/视力检查手册（屈光和 VA 检查操作手册）中定义的手部运动视力 (VA)（≤ 2.3 LogMAR）
  7. 愿意遵守临床研究方案和给药后 5 年的长期随访 性别

  8. 男女不限

    1. 男科：

      男性受试者必须在治疗就诊后至少 6 个月同意采取避孕措施，详见附录 5

    2. 女性受试者：

    女性受试者如果未怀孕（见附录 5）、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

    i) 不是附录 5 中定义的育龄妇女 (WOCBP) ii) 同意在治疗访问后至少 6 个月内遵循附录 5 中的避孕指南的 WOCBP 知情同意

  9. 在执行任何与研究相关的程序之前，必须从受试者或其父母/法定监护人处获得书面知情同意书（参见第 10.2 节）
  10. 如果受试者是法定盲人（> 1.0 LogMAR 或十进制视力表读数 < 0.1），则在整个知情同意过程和讨论过程中必须有公正的证人在场。

排除标准：

  1. 对研究药物或其成分的任何已知过敏和/或超敏反应
  2. 任何眼睛 IVT 注射的禁忌症
  3. 在筛选访视前 30 天内将 IVT 药物输送至任何一只眼睛
  4. 双眼玻璃体切除术史
  5. 任何眼睛的狭窄前房角都表明瞳孔散大
  6. 在研究期间存在眼睛或附件的障碍或疾病，不包括 LHON，这可能会干扰视觉或眼部评估，包括光谱域光学相干断层扫描 (SD-OCT)
  7. 已知/记录的突变的存在，而不是 LHON 相关突变，已知会导致视神经、视网膜或传入视觉系统的病理
  8. 除 LHON 外，已知会导致视力丧失或与视力丧失相关的全身性或眼部/视力疾病、障碍或病症的存在，或其相关治疗或疗法已知会导致或与视力丧失相关视力下降
  9. 存在由 LHON 以外的任何原因引起的视神经病变
  10. 研究者认为存在的疾病或疾病包括可能改变视觉功能的症状和/或相关治疗，例如癌症或中枢神经系统 (CNS) 病理，包括多发性硬化症（多发性硬化症的诊断必须基于 2010 年麦当劳标准修订版）（Polman C H 等人，2011 年）和/或影响参与研究受试者安全的疾病或状况
  11. 复发性葡萄膜炎（特发性或免疫相关）或活动性眼部炎症的病史

  12. 参加了另一项临床研究并在筛选访问前 90 天内接受了 IMP

    a) 例外：在筛选访视前 90 天以上完成艾地苯醌作为 IMP 的临床研究并且在给药前至少 7 天完全停用艾地苯醌的受试者仍然有资格参加该研究。

  13. 任何一只眼睛以前都接受过眼部基因治疗
  14. 拒绝停止使用艾地苯醌的受试者
  15. 在筛选访问前 90 天内接受过临床相关的眼科手术（根据研究者的评估）
  16. 在 NFS-02 注射液给药后的前 6 个月内正在母乳喂养或计划进行母乳喂养的女性受试者
  17. 药物或酒精滥用史（包括大量吸烟，即每天 > 20 支香烟或 > 20 包年 [相当于每天一包 20 年或每天 2 包 10 年]）
  18. 排除人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体、梅毒抗体和HCV抗体阳性者；乙型肝炎检测显示需要治疗的临床显着活动性感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [HBcAb] 阳性或乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 阳性，以及乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸 [HBV-DNA]） > 1000 copies/mL 或根据当地实验室方法高于定量检测下限）被排除在外
  19. 无法容忍或无法或不愿遵守所有协议要求
  20. 研究地点的受试者未能遵守或不同意遵守有关疑似 2019 新型冠状病毒 (COVID-19) 感染/检测的当地和机构指南
  21. 调查员确定的任何其他排除

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：NFS-02注射剂

剂量探索阶段的潜在剂量：

5.0×107 vg，0.05 mL/眼/剂量（低剂量） 1.5×108 vg，0.05 mL/眼/剂量（起始剂量） 5.0×108 vg，0.05 mL/眼/剂量（中剂量）1.5×109 vg， 0.05 mL/眼/剂量（高剂量）
药品：NFS-02注射剂
起始剂量为 1.5×108 vg，0.05 mL 眼/剂量。 如果在起始剂量 NFS-02 给药后 6 周内，在 6 名可评估受试者中有 < 2 名观察到药物相关剂量限制性毒性 (DLT) 事件，则剂量可增加至 5.0×108 vg，0.05 mL眼睛/剂量经 SRC 批准后。 如果在以 5.0×108 vg、0.05 mL 眼睛/剂量给药 NFS-02 后 6 周内，在 6 名可评估受试者中有 < 2 名观察到药物相关剂量限制性毒性 (DLT) 事件，则可以增加剂量经 SRC 批准后，达到 1.5×109 vg，0.05 mL 眼/剂量。 如果在起始剂量 NFS-02 给药后 6 周内在 6 名可评估受试者中有 ≥ 2 名观察到与药物相关的剂量限制性毒性 (DLT) 事件，则剂量可以降级至 5.0×107 vg，经 SRC 批准后 0.05 mL 眼/剂量。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
不良事件 (AE) 的发生率
大体时间：52周
不同剂量 NFS-02 玻璃体内注射后 52 周内不良事件 (AE) 的发生率
52周
严重不良事件 (SAE) 的发生率
大体时间：52周
NFS-02玻璃体内注射不同剂量后52周内严重不良事件（SAEs）的发生率
52周
剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率
大体时间：52周
不同剂量 NFS-02 玻璃体内注射后 52 周内剂量限制性毒性 (DLT)（眼部和非眼部）的发生率
52周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
注射眼和未注射眼的 BCVA 从基线改善 ≥ 0.3 LogMAR 的受试者比例 (%)
大体时间：在第 2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
ETDRS 视力表将用于评估最佳矫正视力 (BCVA) 从基线提高 ≥ 0.3 LogMAR 的受试者比例（百分比）
在第 2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
注射眼和未注射眼的 BCVA (LogMAR) 相对于基线的平均变化
大体时间：在第 2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
ETDRS 视力表将用于评估 BCVA (LogMAR) 相对于基线的平均变化
在第 2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
与注射眼和未注射眼的最低值相比，BCVA (LogMAR) 的平均变化
大体时间：在第 2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
ETDRS 视力表将用于评估 BCVA (LogMAR) 与最低点相比的平均变化
在第 2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
注射眼和未注射眼的显微视野参数相对于基线的变化
大体时间：在第 2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
微观视野参数将评估视网膜不同区域的功能变化。 要记录的主要参数是平均灵敏度
在第 2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
在注射眼和未注射眼的显微视野测量中，注射眼相对于基线有临床意义改善的受试者比例 (%)
大体时间：在第 2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
微观视野参数将评估视网膜不同区域的功能变化。 要记录的主要参数是平均灵敏度。 具有临床意义的改善被定义为治疗后在微观视野计上由中央 20° 视野中的 5 个或更多点组成的预定义区域中的基线改善 7 分贝 (dB) 或更多（预定义区域已设置作为整个网格 68 个位点中的中心 36 个位点）
在第 2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
注射眼和未注射眼的对比敏感度相对于基线的变化
大体时间：在第 2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
对比敏感度检查测量受试者在不同对比度水平下辨别以不同空间频率或大小呈现的目标的能力。 对比敏感度检查测量全方位的视觉敏感度，包括亮度和对比度，可作为视觉功能的综合评估
在第 2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
注射眼和未注射眼中视觉诱发电位 (VEP) 参数相对于基线的变化
大体时间：在第 2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
VEP是一种视觉电生理检查，用于识别可能的缺血性视神经病变，包括P100 Latency、P100 Amplitude、P2 Latency、P2 Amplitude
在第 2、6、12、26、40、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
评估免疫原性
大体时间：在第 1、2、6、12、26、40 和 52 周
中央实验室将用于评估所有受试者血清样本中的抗 AAV2 中和抗体。 这些样本将由申办方或其指定人员进行检测，以检测样本中的抗 AAV2 中和抗体，并报告已确认阳性样本的滴度。 确认抗 AAV2 中和抗体呈阳性的样品也将评估中和抗体的存在
在第 1、2、6、12、26、40 和 52 周
评估免疫原性
大体时间：在第 1、2、6、12、26、40 和 52 周
将进行干扰素伽马酶联免疫斑点 (ELISpot) 测定，以测量淋巴细胞对 AAV2 抗原和 ND1 肽的增殖反应。 计算样品中活化细胞的数量
在第 1、2、6、12、26、40 和 52 周
评估矢量脱落
大体时间：在第 1、2、6、12、26、40 和 52 周
评估眼泪（双眼）中脱落的载体 DNA。分析样本以确定眼泪中是否存在病毒 DNA
在第 1、2、6、12、26、40 和 52 周
评估生物分布
大体时间：在第 1、2、6、12、26、40 和 52 周
全血中生物分布的评估。 分析样本以确定全血中是否存在病毒 DNA
在第 1、2、6、12、26、40 和 52 周
评估注射眼和未注射眼 BCVA 的改善 (< 0.3 LogMAR)
大体时间：在第 52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
ETDRS 视力表将用于评估 BCVA 从基线改善 ≥ 0.2 LogMAR 和 ≥ 0.1 LogMAR 的受试者比例（百分比） 治疗前后视力 > 1.0 LogMAR 的受试者比例（百分比）
在第 52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
注射眼和未注射眼的视网膜神经纤维层 (RNFL) 厚度相对于基线的变化
大体时间：在第 2、6、12、26、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
OCT是一种利用低相干光干涉测量法的基本原理来检查眼底的成像技术。 通过输入低相干光，检测不同深度生物组织层的反射或扩散信号，获得视网膜微观结构的图像和定量结果
在第 2、6、12、26、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
注射眼和未注射眼视网膜神经节细胞复合体厚度相对于基线的变化
大体时间：在第 2、6、12、26、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
OCT是一种利用低相干光干涉测量法的基本原理来检查眼底的成像技术。 通过输入低相干光，检测不同深度生物组织层的反射或扩散信号，获得视网膜微观结构的图像和定量结果
在第 2、6、12、26、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
评估 SF-36 质量相对于基线的变化
大体时间：在第 12、26、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
SF-36 问卷是评估患者报告的 QoL 结果的通用工具。 SF-36 包含 36 个问题，涵盖八个健康领域：1) 由于健康问题导致身体活动受限； 2）因身体或情绪问题导致社交活动受限； 3) 因身体健康问题导致日常角色活动受限； 4）身体疼痛； 5) 一般心理健康（心理困扰和幸福）； 6）因情绪问题导致平时角色活动受限； 7) 活力（精力和疲劳）； 8) 一般健康观念。 每个域的量表分数将根据该域包含的项目的总分计算并重新调整为0-100，分数越高表示结果越差
在第 12、26、52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
评估 VFQ-25 中相对于基线的变化
大体时间：第 12、26，52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周
VFQ-25 是包含 51 项的国家眼科研究所视觉功能问卷 (NEI VFQ) 的 25 项简短版本，可以有效测量患者报告的结果（包括生活质量、QoL）。 所有项目均经过评分，高分代表功能更好。 然后将每个项目转换为 0 到 100 的等级，以便最低和最高可能分数分别设置为 0 和 100 分。
第 12、26，52、78、104、130、156、182、208、234 和 260 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Neurophth Therapeutics Inc

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2023年8月15日

初级完成 (实际的)

2024年6月24日

研究完成 (实际的)

2024年6月24日

研究注册日期

首次提交

2023年4月6日

首先提交符合 QC 标准的

2023年4月6日

首次发布 (实际的)

2023年4月19日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年9月20日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年9月18日

最后验证

2024年9月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NFS-02-101

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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