クラスターランダム化喘息 FeNO 試験 (CRAFT)

クラスターランダム化喘息 FeNO 試験 (CRAFT)

プライマリケアにおける喘息治療における FeNO 測定の臨床効果: 現実世界のクラスターランダム化比較試験

ヨルゲン・シク、ハンナ・サンデロウスキー、ビョルン・ストリド、ケル・アルヴィング

フィールドの概要

喘息の有病率はここ数十年で増加しており、21世紀に入ってもスウェーデンの子供たちの間で増加しているようです。 カロリンスカ研究所環境医学研究所が国立保健福祉委員会と協力して実施した研究では、医師が診断した喘息の有病率が2003年から2011年の間に増加し、4つの喘息のうち6.1%から9.5%に増加したことが示されました。 - 歳では 6.4% から 8.9% 、12 歳では 6.4% から 8.9% でした [1]。 これはおそらく、成人人口の間でも喘息有病率が引き続き増加する前兆であると考えられます。 アレルギーや喘息の増加の理由は多因子である可能性が高く、社会レベルで対処するのは困難です。 その代わりに、増加する患者を効果的に診断し治療するための医療を開発する必要があります。

2000 年代初頭、喘息治療において吸入併用薬 (コルチコステロイド + 長時間作用型 β2 アゴニスト) に大きな期待が寄せられ、その処方が劇的に増加しました。 しかし、研究では、このような吸入器の導入後も喘息をコントロールしている患者の割合は増加していないことが示されており[2、3]、その代わりに喘息治療費が大幅に増加しています。 過去 10 年間で、喘息の疾患は不均一であり、時間の経過とともに変化するため、喘息の症状を有する患者をより適切に特徴付ける必要性が認識されてきました。 呼気一酸化窒素の割合、FeNO、血中好酸球レベル (B-Eos) などのバイオマーカーに特に関心が集まっています [4-6]。

現在、FeNO は喘息の臨床バイオマーカーとして最も一般的に使用されていますが、この方法はスウェーデンのプライマリケアでは確立されていません。 しかし、英国の権威機関NICE（国立医療評価機構）は、喘息に関する2017年のガイドラインの中で、喘息の診断および吸入コルチコステロイドによる治療にもかかわらず症状が残る患者の治療追跡調査にFeNOを使用すべきであると述べている（ICS） ） [7]。 FeNO は、気道における 2 型炎症、より具体的にはインターロイキン (IL)-4 および IL-13 によって誘発されるメカニズムのマーカーです。 IL-4/IL-13の効果をブロックする生物学的薬剤であるデュピルマブは、重度喘息の追加維持療法として最近EU内で承認されたが、これは検出可能な持続性2型炎症、すなわちFeNOの上昇を有する患者に限られている。および/またはB-Eos。

FeNO は、B-Eos とは異なり、メタコリンおよびマンニトールに対する過剰反応性の程度と強く相関しており [8]、FeNO の上昇は、ICS の使用に対する臨床反応の信頼できる予測因子です [9]。 通常、FeNO は、アレルゲンへの曝露が多い場合を除き、ICS の使用により減少します [10、11]。 したがって、FeNO 値は、治療遵守および毛皮のあるペットへの曝露などの環境的側面に関する医師と患者との対話における非常に良い出発点となる可能性があります。

暫定結果

私たちの申請に先立って、グループによるこの分野での長年の研究活動が行われてきました。 私たちは、FeNO 値に基づいた治療アルゴリズムをテストするために、一次医療センターでのパイロット研究から始めました。 アレルゲンへの曝露が高すぎない限り、ICS の使用量が増加すると FeNO が正常レベルに低下することを示すことができました [11]。

これらの結果によって強化された私たちは、ストックホルム郡議会を主要な資金提供者として、プライマリケア内の多施設研究（NOAK）に移行しました[12]。 この研究では、スウェーデン中南部の17の医療センターで、アレルギー性喘息の成人患者187人が無作為に活動群（FeNOに基づく治療）または対照群（主にガイドラインに基づく通常の治療）に割り付けられた。 患者は12か月間追跡され、医療センターを5回訪問した。 治療は両グループで同様に強化され、ICS と抗ロイコトリエンが含まれました。 この研究では、平均薬物使用量を増やすことなく、対照群と比較して、FeNO 誘導群の喘息コントロールが大幅に改善し（ジュニパー喘息コントロールアンケート）、中等度の重篤な増悪の数が減少したことを示すことができました。 。 国際的にも同様の研究がいくつか実施されており、成人側のNOAK研究を含むメタ分析では、小児と成人の両方において、FeNO誘導治療による喘息増悪に対する有意に優れた効果が示されている[13]。 しかし、私たちの研究はこれまでのところプライマリケア内で実施された唯一の研究です。 さらに、NOAK 研究の事後分析では、最適化された治療により、例えば毛皮のペットに対する総 IgE および IgE 抗体のレベルが 12 か月にわたって減少したことも示すことができました [14]。 IgE の減少は FeNO の減少と相関し、喘息コントロールおよび喘息関連の生活の質の改善と相関していました。

上で示したように、FeNO は、患者の治療遵守およびアレルゲン曝露の考えられる影響に関する重要な情報を医師に提供する可能性があります。 さらに、FeNO 値を患者に報告すると、自分の病気に対する患者の意識が高まり、行動の変化につながる可能性があります。 これらは、上記の NOAK 研究などのランダム化対照試験では捉えることができない FeNO 測定の側面です。 したがって、私たちは現在、FeNO 測定のこれらの側面も把握できるように、一次医療内での現実世界のクラスター無作為化対照研究を計画しています。 このような研究デザインを目的とした研究は過去に 1 つだけです [15]。 しかし、この地域には FeNO ナイーブアレルギークリニックが不足しているため、真のクラスターランダム化を行うことができず、ベースラインバイアスが生じ、この研究は部分的に否定的でした。 ストックホルム郡では、現在この地域で FeNO 測定を使用している一次医療センターはどこにもないため、これは問題にはなりません。

目的 この実際のクラスターランダム化研究の全体的な目的は、抗炎症治療の指針となるプライマリケアにおける FeNO 測定の使用が、成人喘息患者の治療成績とケアを改善できるかどうかを調査することです。

研究上の疑問 すべての研究上の疑問は、18 歳以上の喘息または喘息の疑いのある個人における抗炎症治療のモニタリングのためのプライマリケアにおける FeNO 測定の使用に関するものです。

主な研究課題

- FeNO 測定を使用すると増悪の数を減らすことができますか?

二次的な研究の質問

• FeNO 測定を使用すると、喘息コントロール テスト (ACT) アンケートで測定される喘息コントロールを改善できますか?
• FeNO 測定値を使用すると、FEV1 (1 秒間の努力呼気量) および予想値 (Hedenström の参照値) のパーセントで表した FEV1 に関してスパイロメトリーを使用して測定した肺機能が改善されますか?
• FeNO 測定を使用すると、短時間作用型 β2 受容体作動薬 (サルブタモール、テルブタリン、ホルモテロール) の使用を減らすことができますか?
• FeNO 測定を使用すると、喘息治療用の薬剤の総コストを削減できますか?

この研究は、より確実な喘息診断、治療遵守の向上、より最適化された抗炎症治療につながる可能性がある。 この研究が、プライマリケアにおける通常の臨床診療における喘息患者にとってプラスの効果を示すことができれば、その結果は喘息患者のケアに関する国の推奨事項の変更につながる可能性がある（スウェーデン国家保健福祉委員会）。

作業計画 研究デザイン: この研究は、現実世界のクラスターのランダム化介入研究として考案されています。 少なくとも7,000人の患者が登録されており、医療記録システムTakeCareを使用し、認定された喘息/COPD施設を有するストックホルム郡内の医療センターがこの研究に参加できる。 対象となる医療センターは、データをスウェーデン航空登録局に定期的に転送する必要もあります。 この申請における研究の検出力の計算は、NOAK 研究に基づいており、増悪頻度を主要評価項目としています。 アームごとに 6 つのクラスターを使用した試験では、80% の検出力 (アルファ = 0.05) を得るために、合計の最小サンプル サイズは 636 (クラスターあたり平均 53 人の患者) と決定されました。 そして、増悪率の 10 パーセント単位の減少を検出します。 参加する医療センターは、介入グループと対照グループの 2 つの同じ規模のグループに無作為に割り付けられ、2 年間追跡調査されます。

介入: 介入グループの医療センターの医師、看護師、その他のスタッフは、FeNO とは何か、FeNO 測定がどのように実行されるか、FeNO 値をどのように解釈して抗炎症治療の指針に使用できるかについて 2 時間の教育を受けます。 。 性別、年齢、身長に基づいて個別に調整された、値が上昇しているかどうかの判断を支援する Web ベースの FeNO 解釈補助が提供されます。 我々は、Global Lung Function Initiative [16] と同様に、Lambda-Mu-Sigma モデルを使用して参照方程式を作成できることを以前に示しました。 FeNO Interpretation Aid では、米国 (NHANES) とスウェーデンの両方からのデータを使用します。 教育後1ヵ月後に評価や質問の機会を設けるため、1時間程度のフォローアップミーティングを予定しています。 対照群の医療センターは、通常通り喘息患者のケアを継続する。

この研究は、介入グループの患者にとって、喘息関連の医療センター訪問に関連して喘息/COPD看護師が正当化されると考えられる場合には、FeNO測定を実施しなければならないことを意味する。 FeNO 測定では、FeNO 測定装置に最大限の吸入を行った後、10 秒間均等に吐き出します。 約 1 分後に結果がディスプレイに表示されます。 喘息/COPD 看護師は、FeNO 測定の結果を患者の医療記録に入力します。 その後、治療を行う医師は結果を評価し、抗炎症治療への変更を決定します。

データ収集: 倫理委員会の承認と各センターのマネージャーからの書面による承認が必要です。 喘息/COPD 看護師は、データ収集プログラム MedRave4 を使用して、以下の項目 1 ～ 6 に従って、医療センターの医療記録システム TakeCare から 1 年後および 2 年後の医療記録データを抽出します。 収集されたデータは喘息/COPD 看護師のコンピューター上の Excel にエクスポートされ、すべての個人データが消去されます。

1. 過去 1 年間に喘息と診断された 18 歳以上の患者数とその性別および年齢。
2. 記録された増悪診断の数。
3. 喘息コントロールテストのアンケートのポイント。
4. 肺活量測定の結果 (FEV1 リットルおよび期待値のパーセント)。
5. 実行された FeNO 測定の結果 (活性中心)。

薬剤の使用量とコストを計算するための記入された処方箋に関するデータは、フォローアップ ポータル GUPS を通じてヘルスケア センター レベルで収集されます。GUPS は、ポータル Janusinfo (www.janusinfo.se) からオンラインでアクセスできます。 薬物統計の下で。 GUPS システム所有者と医療センターの管理者の承認があれば、個々の医療センターのデータを収集できます。 これらのデータは、いわゆる VAL データベースを使用して診断に結び付けることができ、ストックホルム地域の薬物治療委員会から支援を受けることができます。 スウェーデン航空登録簿から、次の変数が収集されます: 検査日、性別、年齢、喘息の診断 (年)、アレルギーの診断 (年)、身長、体重、BMI、喫煙習慣、肺活量測定値、喘息の数過去 12 か月間の増悪、過去 12 か月間の喘息による入院回数、患者に受けた喘息の教育、喘息コントロール テストのスコア、喘息の重症度、FeNO 値、客観的アレルギー検査 (年)、呼吸器アレルギー、喘息またはアレルギー薬のカテゴリ、およびその他のアレルギー症状。 リストされている患者数、手術形態、喘息/COPD 施設、進学、社会人口統計などの医療センターに関する記述データは、喘息/COPD 看護師へのインタビューを通じて収集されます。 この後、分析や統計処理を行うことができます。

参考文献

1. ミリョヘルソラポート 2013。 、KIのミリヨメディシン研究所。 2013年。 p. ki.se/sites/default/files/mhr2013.pdf。
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3. Stallberg B、Lisspers K、Hasselbren M、Janson C、Johansson G、Svardsudd K、スウェーデンのプライマリケアにおける喘息管理: 2001 年と 2005 年の比較。 プリムケアレスピアJ、2009年。 18(4):279-86。
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