整群随机化哮喘 FeNO 试验 (CRAFT)

整群随机哮喘 FeNO 试验 (CRAFT)

初级保健中 FeNO 测量对哮喘治疗的临床效果：一项真实世界的整群随机对照试验

Jörgen Syk、Hanna Sandelowsky、Björn Stridh、Kjell Alving

领域概况

哮喘的患病率在过去几十年有所增加，并且在 21 世纪瑞典的儿童中似乎也在增加。 卡罗林斯卡研究所环境医学研究所与国家卫生和福利委员会合作进行的一项研究表明，在 2003 年至 2011 年期间，医生诊断的哮喘患病率有所增加：在四个国家中从 6.1% 增加到 9.5% - 岁，在 12 岁儿童中的比例从 6.4% 到 8.9% [1]。 这可能预示着成年人口中的哮喘患病率也会持续增加。 过敏和哮喘增加的原因可能是多因素的，因此难以在社会层面上加以抵消。 相反，必须发展医疗保健以有效地诊断和治疗越来越多的患者。

在 2000 年代初期，主要希望寄托在哮喘护理中的联合吸入器（皮质类固醇 + 长效 β2 激动剂），并且这些药物的处方急剧增加。 然而，研究表明，在引入此类吸入器后，哮喘得到控制的患者比例并未增加 [2, 3]，而哮喘药物的费用反而大幅增加。 在过去的十年中，已经确定需要更好地表征有哮喘症状的患者，因为哮喘疾病具有异质性并且还会随时间变化。 人们对生物标志物特别感兴趣，例如呼出的一氧化氮分数、FeNO 和血液嗜酸性粒细胞水平 (B-Eos) [4-6]。

目前，FeNO 是最常用的哮喘临床生物标志物，尽管该方法尚未在瑞典初级保健中建立。 然而，英国权威机构 NICE（国家健康与护理卓越研究所）在其 2017 年哮喘指南中指出，FeNO 应用于哮喘诊断和治疗随访中，尽管患者接受了吸入性皮质类固醇治疗（ICS ) [7]。 FeNO 是气道 2 型炎症的标志物，更具体地说是白细胞介素 (IL)-4 和 IL-13 诱导的机制。 Dupilumab 是一种阻断 IL-4/IL-13 作用的生物药物，最近在欧盟被批准作为严重哮喘的附加维持治疗，但仅适用于可检测到持续性 2 型炎症（即 FeNO 升高）的患者和/或 B-Eos。

与 B-Eos 不同，FeNO 与对乙酰甲胆碱和甘露醇的过度反应程度密切相关 [8]，FeNO 升高是使用 ICS 的临床反应的可靠预测指标 [9]。 FeNO 通常会随着 ICS 的使用而减少，除非是在高过敏原暴露的情况下 [10, 11]。 因此，FeNO 值可能是医生和患者就治疗依从性和环境方面（例如接触毛皮宠物）进行对话的一个很好的起点。

初步结果

在我们申请之前，该小组在该领域内进行了多年的研究活动。 我们从初级保健中心的试点研究开始，以测试由 FeNO 值指导的治疗算法。 我们可以证明，随着 ICS 的使用增加，FeNO 会降至正常水平，只要过敏原暴露不太高 [11]。

在这些结果的支持下，我们在初级保健领域开展了一项多中心研究 (NOAK)，斯德哥尔摩郡议会是主要资助者 [12]。 在这项研究中，瑞典中部和南部 17 个医疗中心的 187 名成年过敏性哮喘患者被随机分配到活性组（FeNO 指导治疗）或对照组（常规护理，主要基于指南）。 对患者进行了 12 个月的随访，其中 5 次访问了他们的医疗中心。 两组的治疗都以相同的方式加强，包括 ICS 和抗白三烯。 在这项研究中，我们可以显示与对照组相比，FeNO 指导组的哮喘控制（杜松哮喘控制问卷）有显着更大的改善，中度严重恶化的次数减少，而平均药物使用量没有任何增加. 在国际上，已经进行了几项类似的研究，包括成人方面的 NOAK 研究在内的荟萃分析表明，在儿童和成人中，FeNO 指导的治疗对哮喘恶化的效果明显更好 [13]。 然而，我们的研究是迄今为止在初级保健中进行的唯一一项研究。 此外，在 NOAK 研究的事后分析中，我们还可以表明，在优化治疗的 12 个月内，总 IgE 和针对毛皮宠物的 IgE 抗体水平下降 [14]。 IgE 的降低与 FeNO 的降低以及哮喘控制和哮喘相关生活质量的改善相关。

如上所述，FeNO 可为医生提供有关患者治疗依从性和过敏原暴露可能影响的重要信息。 此外，向患者报告 FeNO 值可能会增加患者对其疾病的认识，可能导致行为改变。 FeNO 测量的这些方面无法在随机对照试验（例如上述 NOAK 研究）中捕捉到。 因此，我们现在正计划在初级卫生保健中进行一项真实世界的集群随机对照研究，以便能够捕捉到 FeNO 测量的这些方面。 之前只有一项研究针对此类研究设计 [15]。 然而，由于该地区缺乏 FeNO 初治过敏诊所，无法进行真正的整群随机化，导致基线偏倚，该研究部分呈阴性。 在斯德哥尔摩县，这不会构成问题，因为目前该地区没有任何一家初级保健中心使用 FeNO 测量。

目的 这项真实世界的整群随机研究的总体目标是调查在初级保健中使用 FeNO 测量来指导抗炎治疗是否可以改善成年哮喘患者的治疗结果和护理。

研究问题 所有研究问题都涉及在初级保健中使用 FeNO 测量来监测 ≥ 18 岁患有哮喘/疑似哮喘的个体的抗炎治疗。

主要研究问题

- 使用 FeNO 测量可以减少恶化的次数吗？

次要研究问题

• 使用 FeNO 测量能否改善使用哮喘控制测试 (ACT) 问卷测量的哮喘控制？
• 使用 FeNO 测量是否可以改善肺功能，使用肺量计测量 FEV1（一秒钟用力呼气量）和 FEV1 预期百分比（来自 Hedenström 的参考值）？
• 使用 FeNO 测量是否可以减少短效 β2 受体激动剂（沙丁胺醇、特布他林和福莫特罗）的使用？
• 使用 FeNO 测量可以降低哮喘治疗药物的总成本吗？

该研究可能导致更明确的哮喘诊断、更好的治疗依从性和更优化的抗炎治疗。 如果该研究可以表明在初级保健的常规临床实践中对哮喘患者有积极影响，那么结果可能会导致改变国家对哮喘患者护理的建议（瑞典国家卫生和福利委员会）。

工作计划 研究设计：该研究被设计为真实世界的集群随机干预研究。 斯德哥尔摩县内至少有 7,000 名上市患者的医疗中心，使用病历系统 TakeCare 并拥有经过认证的哮喘/慢性阻塞性肺病设施，可以参与该研究。 符合条件的医疗保健中心还应定期将数据传输到瑞典国家航空公司登记处。 本申请中研究的功效计算基于 NOAK 研究，将恶化频率作为主要结果指标。 在每组 6 个集群的试验中，总的最小样本量确定为 636（平均每个集群 53 名患者），以获得 80% 的功效（alpha = 0.05）， 并检测恶化率降低 10% 的单位。 参与的医疗保健中心将被随机分配到两个大小相等的组，一个干预组和一个对照组，并将被跟踪两年。

干预：干预组医疗中心的医生、护士和其他工作人员将接受两小时的教育，内容包括什么是 FeNO、如何进行 FeNO 测量以及如何解释和使用 FeNO 值来指导抗炎治疗. 将提供基于网络的 FeNO 解释辅助工具，以帮助确定值是否升高，并根据性别、年龄和身高进行个性化定制。 我们之前已经表明，可以使用 Lambda-Mu-Sigma 模型开发参考方程，类似于全球肺功能倡议 [16]。 在 FeNO 解释援助中，我们将使用来自美国 (NHANES) 和瑞典的数据。 计划在教育结束后一个月召开一次约一小时的后续会议，以进行评估并提供提问的机会。 对照组的医疗中心将继续照常照顾他们的哮喘病人。

对于干预组中的患者，该研究意味着他们将必须在被认为是合理的情况下，在前往医疗中心进行与哮喘相关的访问时，为哮喘/COPD 护士进行 FeNO 测量。 FeNO 测量涉及最大吸气，然后均匀呼气十秒钟到 FeNO 测量设备中。 大约一分钟后，结果显示在显示屏上。 哮喘/COPD 护士将 FeNO 测量结果输入患者的病历。 然后主治医师可以评估结果并决定抗炎治疗的任何改变。

数据收集：需要伦理委员会的批准和每个中心经理的书面批准。 哮喘/慢性阻塞性肺病护士根据以下第 1-6 项使用数据收集程序 MedRave4 从医疗中心的医疗记录系统 TakeCare 中提取一年和两年后的医疗记录数据。 收集的数据将导出到哮喘/COPD 护士计算机上的 Excel 中，所有个人数据都将被删除。

1. 年龄≥18 岁且在过去一年中被诊断为哮喘的患者人数，以及他们的性别和年龄。
2. 记录的恶化诊断数。
3. 哮喘控制测试问卷上的要点。
4. 肺活量测定结果（FEV1 以升为单位和预期值的百分比）。
5. 执行的 FeNO 测量结果（活性中心）。

用于计算药物使用和成本的处方数据将通过后续门户网站 GUPS 在医疗中心级别收集，可通过门户网站 Janusinfo (www.janusinfo.se) 在线访问。 根据药物统计。 在 GUPS 系统所有者和医疗中心经理的批准下，可以收集每个医疗中心的数据。 这些数据可以使用所谓的 VAL 数据库与诊断相关联，为此我们可以从斯德哥尔摩地区的药物和治疗委员会获得帮助。 将从瑞典国家航空登记处收集以下变量：检查日期、性别、年龄、哮喘诊断（年）、过敏诊断（年）、身高、体重、体重指数、吸烟习惯、肺活量测量、哮喘人数过去 12 个月的急性加重、过去 12 个月因哮喘住院的次数、接受过的患者哮喘教育、哮喘控制测试评分、哮喘严重程度、FeNO 值、客观过敏测试（年）、呼吸道过敏、哮喘或过敏药物类别和其他过敏表现. 通过与哮喘/COPD 护士的访谈收集有关医疗保健中心的描述性数据，例如所列患者的数量、手术形式、哮喘/COPD 设施、继续教育和社会人口统计数据。 在此之后，可以进行分析和统计处理。

参考

1. Miljöhälsorapport 2013。 , in Institutet för miljömedicin KI。 2013. p. ki.se/sites/default/files/mhr2013.pdf。
2. Nathan RA、Meltzer EO、Blaiss MS、Murphy KR、Doherty DE 和 Stoloff SW，美国哮喘与哮喘洞察力和管理调查的比较：1998 年至 2009 年间美国的哮喘负担和护理是否有所改善？ 过敏性哮喘过程，2012 年。 33 (1): 65-76。
3. Stallberg B、Lisspers K、Hasselgren M、Janson C、Johansson G 和 Svardsudd K，瑞典初级保健中的哮喘控制：2001 年和 2005 年的比较。 Prim Care Respir J，2009 年。 18 (4): 279-86。
4. Alving K、Weitzberg E 和 Lundberg JM，哮喘患者呼出空气中一氧化氮含量增加。 欧洲呼吸杂志，1993 年。 6 (9): 1368-70。
5. Malinovschi A、Fonseca JA、Jacinto T、Alving K 和 Janson C，呼出的一氧化氮水平和血液嗜酸性粒细胞计数与国家健康和营养检查调查对象的喘息和哮喘事件独立相关。 J Allergy Clin Immunol，2013 年。 132 (4): 821-827 e5。
6. Pavord ID 和 Bafadhel M，呼出的一氧化氮和血液嗜酸性粒细胞增多：可预防风险的独立标志物。 J Allergy Clin Immunol，2013 年。 132 (4): 828-9。
7. 哮喘：诊断、监测和慢性哮喘管理。 NICE 指南（英国国家健康与护理卓越研究所），2016 年：https://www.nice.org.uk/guidance/ng80。
8. Sverrild A、Malinovschi A、Porsbjerg C、Backer V 和 Alving K，在未经选择的青少年和年轻人样本中使用呼出的一氧化氮预测气道对甘露醇的高反应性。 呼吸医学，2013 年。 107 (1): 150-2。
9. Price DB、Buhl R、Chan A、Freeman D、Gardener E、Godley C、Gruffydd-Jones K、McGarvey L、Ohta K、Ryan D、Syk J、Tan NC、Tan T、Thomas M、Yang S、Konduru PR， Ngantcha M、d'Alcontres MS 和 Lapperre TS，呼出气一氧化氮分数作为非特异性呼吸道症状和不显着支气管扩张剂可逆性患者对吸入皮质类固醇反应的预测指标：一项随机对照试验。 柳叶刀呼吸医学，2018 年。 6 (1): 29-39。
10. Nolte H、Pavord I、Backer V、Spector S、Shekar T、Gates D、Nair P 和 Hargreave F，吸入糠酸莫米松/福莫特罗对哮喘患者的剂量依赖性抗炎作用。 呼吸医学，2013 年。 107 (5): 656-64。
11. Syk J、Unden AL 和 Alving K，哮喘患者呼出的一氧化氮与 IgE 致敏的关系：类固醇治疗的影响。 临床呼吸杂志，2009 年。 3 (3): 143-51。
12. Syk J、Malinovschi A、Johansson G、Unden AL、Andreasson A、Lekander M 和 Alving K，呼出的一氧化氮引导的特应性哮喘的抗炎治疗：一项随机对照试验。 J Allergy Clin Immunol Pract, 2013. 1 (6): 639-48 e1-8.
13. Petsky HL、Cates CJ、Kew KM 和 Chang AB，根据嗜酸性粒细胞标记物（呼出的一氧化氮或痰嗜酸性粒细胞）调整哮喘治疗：系统评价和荟萃分析。 胸部，2018 年。 73 (12): 1110-1119。
14. Syk J、Malinovschi A、Borres MP、Unden AL、Andreasson A、Lekander M 和 Alving K，优化抗炎哮喘治疗后 IgE 和呼出的一氧化氮的平行减少。 Immun Inflamm Dis, 2016. 4 (2): 182-190。
15. Zeiger RS、Schatz M、Yang SJ 和 Chen W，分数呼出一氧化氮辅助管理不受控制的持续性哮喘：一项真实世界的前瞻性观察研究。 彼尔姆杂志，2019 年。 23.
16. Jacinto T、Amaral R、Malinovschi A、Janson C、Fonseca J 和 Alving K，使用 Lambda-Mu-Sigma 方法呼出大量基于人群的样本中的 NO 参考限值。 J Appl Physiol (1985), 2018。 125 (5): 1620-1626。