Ensayo de feNO de asma aleatorizado por grupos (CRAFT)

Ensayo de FeNO en asma aleatorizado por grupos (CRAFT)

Efecto clínico de la medición de FeNO para el tratamiento del asma en la atención primaria: un ensayo controlado aleatorio por grupos del mundo real

Jörgen Syk, Hanna Sandelowsky, Björn Stridh, Kjell Alving

Visión general del campo

La prevalencia del asma ha aumentado en las últimas décadas y parece estar aumentando entre los niños de Suecia también en el siglo XXI. Un estudio realizado por el Instituto de Medicina Ambiental del Instituto Karolinska, en colaboración con la Junta Nacional de Salud y Bienestar, mostró que la prevalencia de asma diagnosticada por médicos aumentó entre los años 2003 y 2011: del 6,1 % al 9,5 % entre cuatro -años y del 6,4% al 8,9% entre los doce años [1]. Esto probablemente presagia también un aumento continuo de la prevalencia del asma entre la población adulta. Es probable que la razón del aumento de la alergia y el asma sea multifactorial y, por lo tanto, difícil de contrarrestar a nivel social. En cambio, la atención médica debe desarrollarse para diagnosticar y tratar de manera efectiva al creciente número de pacientes.

A principios de la década de 2000, se depositó una gran esperanza en los inhaladores combinados (corticosteroides + agonista beta-2 de acción prolongada) dentro del cuidado del asma, y ​​la prescripción de estos aumentó drásticamente. Sin embargo, los estudios han demostrado que la proporción de pacientes con asma controlada no ha aumentado tras la introducción de estos inhaladores [2, 3], mientras que los costes de la medicación para el asma han aumentado drásticamente. En los últimos diez años, se ha identificado la necesidad de una mejor caracterización de los pacientes con síntomas de asma, ya que la enfermedad del asma es heterogénea y también varía con el tiempo. Se ha suscitado especial interés en biomarcadores como la fracción de óxido nítrico exhalado, el FeNO y los niveles de eosinófilos en sangre (B-Eos) [4-6].

Actualmente, FeNO es el biomarcador clínico de asma más utilizado, aunque el método no está establecido en la atención primaria sueca. Sin embargo, la autoridad británica NICE (National Institute of Health and Care Excellence) afirma, en sus directrices sobre el asma de 2017, que el FeNO debe utilizarse en el diagnóstico del asma y en el seguimiento del tratamiento de pacientes con síntomas persistentes a pesar del tratamiento con corticosteroides inhalados (ICS ) [7]. El FeNO es un marcador de inflamación de tipo 2 en las vías respiratorias, más concretamente de mecanismos inducidos por la interleucina (IL)-4 y la IL-13. Dupilumab, un fármaco biológico que bloquea el efecto de IL-4/IL-13, ha sido aprobado recientemente en la UE como tratamiento complementario de mantenimiento en el asma grave, pero solo para pacientes con inflamación tipo 2 persistente detectable, es decir, FeNO elevado. y/o B-Eos.

FeNO, a diferencia de B-Eos, se correlaciona fuertemente con el grado de hiperreactividad a la metacolina y al manitol [8], y una FeNO elevada es un predictor fiable de la respuesta clínica al uso de ICS [9]. FeNO generalmente disminuye con el uso de ICS, excepto en casos de alta exposición a alérgenos [10, 11]. Por lo tanto, el valor de FeNO puede ser un muy buen punto de partida en el diálogo entre un médico y un paciente con respecto a la adherencia al tratamiento y los aspectos ambientales, como la exposición a mascotas con pelo.

Resultados preliminares

Nuestra aplicación está precedida por muchos años de actividad investigadora en el campo por parte del grupo. Comenzamos con un estudio piloto en un centro de atención primaria para probar un algoritmo de tratamiento guiado por valores de FeNO. Podríamos demostrar que el FeNO cae a niveles normales después de un mayor uso de ICS, siempre que la exposición al alérgeno no sea demasiado alta [11].

Fortalecidos por estos resultados, pasamos a un estudio multicéntrico (NOAK) dentro de la atención primaria, con el Consejo del Condado de Estocolmo como principal financiador [12]. En este estudio, 187 pacientes adultos con asma alérgica fueron aleatorizados a un grupo activo (tratamiento guiado por FeNO) o a un grupo de control (atención habitual, principalmente basada en pautas) en 17 centros de atención médica en el centro y sur de Suecia. Los pacientes fueron seguidos durante 12 meses, con 5 visitas a su centro de salud. El tratamiento se reforzó de la misma forma en ambos grupos e incluyó ICS y antileucotrienos. En este estudio, pudimos mostrar una mejora significativamente mayor en el control del asma (Cuestionario de control del asma de Juniper) y una disminución en el número de exacerbaciones moderadamente graves en el grupo guiado por FeNO en comparación con el grupo control, sin ningún aumento en el uso promedio de medicamentos. . A nivel internacional, se han realizado varios estudios similares y metanálisis, incluido el estudio NOAK en el lado adulto, han demostrado un efecto significativamente mejor sobre las exacerbaciones del asma con el tratamiento guiado por FeNO, tanto en niños como en adultos [13]. Sin embargo, nuestro estudio es el único realizado hasta el momento en atención primaria. Además, en un análisis post hoc del estudio NOAK, también pudimos demostrar que los niveles de IgE total y de anticuerpos IgE contra, por ejemplo, mascotas con pelo, disminuyeron en el transcurso de 12 meses con un tratamiento optimizado [14]. La disminución de IgE se correlacionó con la disminución de FeNO y con un mejor control del asma y calidad de vida relacionada con el asma.

Como se indicó anteriormente, FeNO puede proporcionar información importante al médico sobre la adherencia al tratamiento del paciente y los posibles efectos de la exposición a alérgenos. Además, informar el valor de FeNO al paciente puede aumentar la conciencia del paciente sobre su enfermedad, lo que posiblemente lleve a un cambio en el comportamiento. Estos son aspectos de las mediciones de FeNO que no pueden capturarse en un ensayo controlado aleatorizado como el estudio NOAK descrito anteriormente. Por lo tanto, ahora estamos planificando un estudio controlado y aleatorizado por grupos en el mundo real dentro de la atención primaria de salud, para poder captar también estos aspectos de las mediciones de FeNO. Solo un estudio previo ha tenido como objetivo dicho diseño de estudio [15]. Sin embargo, debido a la falta de clínicas de alergias sin experiencia previa con FeNO en el área, no se pudo realizar una verdadera asignación al azar por grupos, lo que generó un sesgo inicial y el estudio fue parcialmente negativo. En el condado de Estocolmo, esto no constituirá un problema, ya que ningún centro de atención primaria de salud utiliza hoy en día mediciones de FeNO en esta región.

Objetivo El objetivo general de este estudio aleatorizado por grupos del mundo real es investigar si el uso de mediciones de FeNO en atención primaria, para guiar el tratamiento antiinflamatorio, puede mejorar el resultado del tratamiento y la atención de pacientes adultos con asma.

Preguntas de investigación Todas las preguntas de investigación se relacionan con el uso de mediciones de FeNO en la atención primaria para monitorear el tratamiento antiinflamatorio en personas ≥ 18 años con asma/sospecha de asma.

pregunta de investigación principal

- ¿Puede el uso de mediciones de FeNO disminuir el número de exacerbaciones?

Preguntas de investigación secundarias

• ¿Puede el uso de mediciones de FeNO mejorar el control del asma según lo medido usando el cuestionario de la Prueba de control del asma (ACT)?
• ¿Puede el uso de mediciones de FeNO mejorar la función pulmonar, medida mediante espirometría, en cuanto a FEV1 (volumen espiratorio forzado en un segundo) y FEV1 en porcentaje del esperado (valores de referencia de Hedenström)?
• ¿Puede el uso de mediciones de FeNO disminuir el uso de agonistas de los receptores β2 de acción corta (salbutamol, terbutalina y formoterol)?
• ¿Puede el uso de mediciones de FeNO disminuir el costo total de los medicamentos para el tratamiento del asma?

El estudio podría conducir a diagnósticos de asma más seguros, una mejor adherencia al tratamiento y un tratamiento antiinflamatorio más optimizado. Si el estudio puede indicar efectos positivos para los pacientes con asma en la práctica clínica habitual en la atención primaria, los resultados pueden dar lugar a cambios en las recomendaciones nacionales sobre la atención de los pacientes con asma (Junta Nacional Sueca de Salud y Bienestar).

Plan de trabajo Diseño del estudio: El estudio está diseñado como un estudio de intervención aleatorio por conglomerados del mundo real. Los centros de atención médica dentro del condado de Estocolmo con al menos 7000 pacientes registrados, que utilizan el sistema de registro médico TakeCare y tienen un centro certificado para asma/EPOC, pueden participar en el estudio. Los centros de salud elegibles también deben transferir datos de forma rutinaria al Registro Nacional de Vías Aéreas de Suecia. El cálculo de potencia para el estudio en esta aplicación se basa en el estudio NOAK, con la frecuencia de exacerbaciones como medida de resultado principal. En un ensayo con 6 grupos por brazo, se determinó que el tamaño mínimo total de la muestra era 636 (en promedio, 53 pacientes por grupo), para obtener una potencia del 80 % (alfa = 0,05), y para detectar una reducción de la unidad del 10 por ciento en la tasa de exacerbación. Los centros de salud participantes serán asignados al azar a dos grupos de igual tamaño, un grupo de intervención y un grupo de control, y serán seguidos durante dos años.

Intervención: Los médicos, enfermeras y otro personal de los centros de atención médica en el grupo de intervención recibirán una educación de dos horas sobre qué es FeNO, cómo se realiza una medición de FeNO y cómo se pueden interpretar y usar los valores de FeNO para guiar el tratamiento antiinflamatorio. . Se proporcionará una ayuda de interpretación de FeNO basada en la web para ayudar a determinar si un valor es elevado o no, con adaptación individual basada en el sexo, la edad y la altura. Hemos demostrado anteriormente que las ecuaciones de referencia se pueden desarrollar utilizando modelos Lambda-Mu-Sigma, similares a la Iniciativa de función pulmonar global [16]. En The FeNO Interpretation Aid utilizaremos datos de EE. UU. (NHANES) y Suecia. Se planea una reunión de seguimiento, de aproximadamente una hora de duración, para un mes después de la educación, para permitir la evaluación y brindar la oportunidad de hacer preguntas. Los centros de atención médica del grupo de control continuarán atendiendo a sus pacientes con asma como de costumbre.

Para los pacientes del grupo de intervención, el estudio implica que tendrán que realizar una medición de FeNO a la enfermera de asma/EPOC en relación con una visita relacionada con el asma al centro de salud, cuando se considere justificado. Una medición de FeNO implica una inhalación máxima, seguida de una exhalación uniforme durante diez segundos en un dispositivo de medición de FeNO. Los resultados se muestran en una pantalla después de aproximadamente un minuto. La enfermera de asma/EPOC ingresa el resultado de una medición de FeNO en el registro médico del paciente. El médico tratante puede entonces evaluar el resultado y decidir sobre cualquier cambio en el tratamiento antiinflamatorio.

Recopilación de datos: Se requiere la aprobación del consejo de ética y la aprobación por escrito del gerente de cada centro. Las enfermeras de asma/EPOC extraen los datos de la historia clínica al cabo de uno y dos años, de acuerdo con los puntos 1-6 siguientes, del sistema de historia clínica TakeCare de los centros sanitarios mediante el programa de recogida de datos MedRave4. Los datos recopilados se exportan a Excel en las computadoras de las enfermeras de asma/EPOC y se borran todos los datos personales.

1. Número de pacientes ≥ 18 años, con diagnóstico de asma en el último año, más su sexo y edad.
2. Número de diagnósticos de exacerbaciones registrados.
3. Puntos del cuestionario del Test de Control del Asma.
4. Resultados de la espirometría (FEV1 en litros y en porcentaje del valor esperado).
5. Resultados de las mediciones de FeNO realizadas (centros activos).

Los datos sobre las recetas surtidas, para calcular el uso y los costos de los medicamentos, se recopilarán a nivel del centro de salud a través del portal de seguimiento GUPS, al que se puede acceder en línea a través del portal Janusinfo (www.janusinfo.se) bajo las estadísticas de drogas. Con la aprobación del propietario del sistema GUPS y el administrador del centro de salud, se pueden recopilar datos para cada centro de salud individual. Estos datos se pueden conectar con el diagnóstico mediante la llamada base de datos VAL, para lo cual podemos obtener asistencia del Comité de Medicamentos y Terapéutica en la Región de Estocolmo. Del Registro Nacional Sueco de Vías Aéreas se recopilarán las siguientes variables: Fecha del examen, Sexo, Edad, Diagnóstico de asma (año), Diagnóstico de alergia (año), Altura, Peso, Índice de masa corporal, Tabaquismo, Medidas de espirometría, Número de asma exacerbaciones en los últimos 12 meses, número de hospitalizaciones por asma en los últimos 12 meses, educación sobre el asma recibida por parte del paciente, puntaje de la prueba de control del asma, gravedad del asma, valor de FeNO, prueba de alergia objetiva (año), alergia respiratoria, categorías de medicamentos para el asma o la alergia y otras manifestaciones de alergia . Los datos descriptivos de los centros de salud, como el número de pacientes registrados, la forma operativa, las instalaciones de asma/EPOC, la educación superior y los datos sociodemográficos, se recopilan a través de entrevistas con las enfermeras de asma/EPOC. Después de esto, se pueden realizar análisis y procesamiento estadístico.

Referencias

1. Miljöhalsorapport 2013. , en Institutet för miljömedicin KI. 2013. pag. ki.se/sites/default/files/mhr2013.pdf.
2. Nathan RA, Meltzer EO, ​​Blaiss MS, Murphy KR, Doherty DE y Stoloff SW, Comparación de las encuestas Asthma in America y Asthma Insight and Management: ¿mejoraron la carga y la atención del asma en los Estados Unidos entre 1998 y 2009? Proceso de alergia al asma, 2012. 33 (1): 65-76.
3. Stallberg B, Lisspers K, Hasselgren M, Janson C, Johansson G y Svardsudd K, Control del asma en la atención primaria en Suecia: una comparación entre 2001 y 2005. Prim Care Respir J, 2009. 18 (4): 279-86.
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16. Jacinto T, Amaral R, Malinovschi A, Janson C, Fonseca J y Alving K, Límites de referencia de NO exhalados en una gran muestra basada en la población utilizando el método Lambda-Mu-Sigma. J Appl Physiol (1985), 2018. 125 (5): 1620-1626.