Cluster-Randomized Astma FeNO-forsøg (CRAFT)

Cluster-Randomized Astma FeNO Trial (CRAFT)

Klinisk effekt af FeNO-måling til astmabehandling i primærpleje: Et klynge-randomiseret kontrolleret forsøg i den virkelige verden

Jörgen Syk, Hanna Sandelowsky, Björn Stridh, Kjell Alving

Overblik over feltet

Forekomsten af ​​astma er steget i de sidste årtier og ser ud til at være stigende blandt børn i Sverige også i det 21. århundrede. En undersøgelse udført af Institut for Miljømedicin ved Karolinska Instituttet i samarbejde med Socialstyrelsen viste, at forekomsten af ​​lægediagnosticeret astma steg mellem årene 2003 og 2011: fra 6,1 % til 9,5 % blandt fire -årige og fra 6,4 % til 8,9 % blandt tolvårige [1]. Dette varsler sandsynligvis også en fortsat stigning i astmaprævalensen blandt den voksne befolkning. Årsagen til stigningen i allergi og astma er sandsynligvis multifaktoriel og derfor svær at modvirke på samfundsniveau. I stedet skal sundhedsvæsenet udvikles til effektivt at diagnosticere og behandle det stigende antal patienter.

I begyndelsen af ​​2000'erne blev der sat et stort håb i kombinationsinhalatorer (kortikosteroid + langtidsvirkende beta-2-agonist) inden for astmabehandling, og ordinationen af ​​disse steg dramatisk. Undersøgelser har dog vist, at andelen af ​​patienter med kontrolleret astma ikke er steget efter introduktionen af ​​sådanne inhalatorer [2, 3], mens omkostningerne til astmamedicin i stedet er steget drastisk. Inden for de seneste ti år er behovet for bedre karakterisering af patienter med astmasymptomer identificeret, da astmasygdommen er heterogen og også varierer over tid. Særlig interesse er blevet rejst i biomarkører som fraktionen af ​​udåndet nitrogenoxid, FeNO og blodets eosinofile niveauer (B-Eos) [4-6].

I øjeblikket er FeNO den mest almindeligt anvendte kliniske biomarkør for astma, selvom metoden ikke er etableret i den svenske primærpleje. Den britiske myndighed NICE (National Institute of Health and Care Excellence) fastslår dog i sine retningslinjer fra 2017 om astma, at FeNO bør anvendes til astmadiagnostik og i behandlingsopfølgning af patienter med tilbageværende symptomer på trods af behandling med inhalerede kortikosteroider (ICS). ) [7]. FeNO er ​​en markør for type-2 inflammation i luftvejene, mere specifikt af mekanismer induceret af interleukin (IL)-4 og IL-13. Dupilumab, et biologisk lægemiddel, der blokerer virkningen af ​​IL-4/IL-13, er for nylig blevet godkendt i EU som supplerende vedligeholdelsesbehandling ved svær astma, men kun til patienter med påviselig vedvarende type-2-betændelse, dvs. forhøjet FeNO og/eller B-Eos.

FeNO, i modsætning til B-Eos, korrelerer stærkt med graden af ​​hyperreaktivitet over for methacholin og mannitol [8], og forhøjet FeNO er ​​en pålidelig prædiktor for klinisk respons på brug af ICS [9]. FeNO falder normalt ved brug af ICS, undtagen i tilfælde af høj allergeneksponering [10, 11]. FeNO-værdien kan således være et rigtig godt udgangspunkt i dialogen mellem en læge og en patient om behandlingsadhærens og miljøaspekter, såsom eksponering for pelsede kæledyr.

Foreløbige resultater

Forud for vores ansøgning er der mange års forskningsaktivitet inden for området af gruppen. Vi begyndte med et pilotstudie på et primært sundhedscenter for at teste en behandlingsalgoritme styret af FeNO-værdier. Vi kunne vise, at FeNO falder til normale niveauer efter øget brug af ICS, så længe allergeneksponeringen ikke er for høj [11].

Styrket af disse resultater gik vi videre til en multicenterundersøgelse (NOAK) inden for primærpleje, med Stockholms läns landsting som hovedfinansiør [12]. I denne undersøgelse blev 187 voksne patienter med allergisk astma randomiseret til en aktiv gruppe (FeNO-guidet behandling) eller en kontrolgruppe (sædvanlig pleje, hovedsagelig guideline-baseret) på 17 sundhedscentre i det centrale og sydlige Sverige. Patienterne blev fulgt i 12 måneder med 5 besøg på deres sundhedscenter. Behandlingen blev optrappet på samme måde i begge grupper og omfattede ICS og anti-leukotriener. I denne undersøgelse kunne vi vise en signifikant større forbedring af astmakontrol (Juniper Asthma Control Questionnaire) og et fald i antallet af moderat alvorlige eksacerbationer i den FeNO-guidede gruppe sammenlignet med kontrolgruppen, uden nogen stigning i det gennemsnitlige stofforbrug. . Internationalt er der udført flere lignende studier, og metaanalyser, herunder NOAK-studiet på voksensiden, har vist en signifikant bedre effekt på astmaforværringer med FeNO-guidet behandling, hos både børn og voksne [13]. Vores undersøgelse er dog den eneste, der hidtil er udført inden for primærpleje. Ydermere kunne vi i en post hoc-analyse af NOAK-studiet også vise, at niveauerne af totale IgE- og IgE-antistoffer mod fx pelsede kæledyr faldt i løbet af 12 måneder med optimeret behandling [14]. Faldet af IgE korrelerede med faldet af FeNO og med forbedret astmakontrol og astma-relateret livskvalitet.

Som angivet ovenfor kan FeNO give vigtig information til lægen om patientens behandlingsadhærens og mulige effekter af allergeneksponering. Yderligere kan rapportering af FeNO-værdien til patienten øge patientens bevidsthed om hans/hendes sygdom, hvilket muligvis kan føre til ændring i adfærd. Dette er aspekter af FeNO-målinger, som ikke kan fanges i et randomiseret, kontrolleret forsøg, såsom NOAK-studiet beskrevet ovenfor. Derfor planlægger vi nu en virkelig klynge-randomiseret, kontrolleret undersøgelse inden for primær sundhedspleje, for også at kunne fange disse aspekter af FeNO-målinger. Kun én tidligere undersøgelse har rettet sig mod et sådant undersøgelsesdesign [15]. Men på grund af manglen på FeNO-naive allergiklinikker i området, kunne ægte klyngerandomisering ikke udføres, hvilket førte til baseline bias, og undersøgelsen var delvis negativ. I Stockholms län vil dette ikke udgøre et problem, da intet enkelt primært sundhedscenter i dag anvender FeNO-målinger i denne region.

Formål Det overordnede formål med denne klynge-randomiserede undersøgelse i den virkelige verden er at undersøge, om brug af FeNO-målinger i den primære pleje, til at vejlede anti-inflammatorisk behandling, kan forbedre behandlingsresultatet og plejen af ​​voksne patienter med astma.

Forskningsspørgsmål Alle forskningsspørgsmål vedrører brug af FeNO-målinger i primærpleje til monitorering af anti-inflammatorisk behandling hos personer i alderen ≥ 18 år med astma/mistænkt astma.

Primært forskningsspørgsmål

- Kan brug af FeNO-målinger mindske antallet af eksacerbationer?

Sekundære forskningsspørgsmål

• Kan brug af FeNO-målinger forbedre astmakontrollen målt ved hjælp af Astma Control Test (ACT) spørgeskemaet?
• Kan brug af FeNO-målinger forbedre lungefunktionen, målt ved hjælp af spirometri, hvad angår FEV1 (forceret ekspiratorisk volumen på et sekund) og FEV1 i procent af forventet (referenceværdier fra Hedenström)?
• Kan brug af FeNO-målinger mindske brugen af ​​korttidsvirkende β2-receptoragonister (salbutamol, terbutalin og formoterol)?
• Kan brug af FeNO-målinger nedsætte de samlede omkostninger ved medicin til astmabehandling?

Undersøgelsen kan føre til mere sikre astmadiagnoser, bedre behandlingsadhærens og mere optimeret antiinflammatorisk behandling. Hvis undersøgelsen kan indikere positive effekter for patienter med astma i almindelig klinisk praksis i primærplejen, kan resultaterne føre til ændrede nationale anbefalinger om astmapatientbehandling (Sveriges Socialstyrelse).

Arbejdsplan Undersøgelsesdesign: Undersøgelsen er udtænkt som en virkelig klynge randomiseret interventionsundersøgelse. Sundhedscentre i Stockholms län med mindst 7.000 listede patienter, som bruger journalsystemet TakeCare og har en certificeret astma/KOL-facilitet, kan deltage i undersøgelsen. Berettigede sundhedscentre bør også rutinemæssigt overføre data til det svenske nationale luftvejsregister. Effektberegningen for undersøgelsen i denne ansøgning er baseret på NOAK-undersøgelsen, med eksacerbationsfrekvens som det primære resultatmål. I et forsøg med 6 klynger pr. arm blev den samlede minimumsprøvestørrelse bestemt til at være 636 (i gennemsnit 53 patienter pr. klynge) for at opnå 80 % effekt (alfa=0,05), og at detektere en 10 procent enhedsreduktion i eksacerbationsraten. De deltagende sundhedscentre vil blive randomiseret til to lige store grupper, en interventionsgruppe og en kontrolgruppe, og vil blive fulgt i to år.

Intervention: Læger, sygeplejersker og andet personale på sundhedscentrene i indsatsgruppen får en to-timers undervisning i, hvad FeNO er, hvordan en FeNO-måling udføres, og hvordan FeNO-værdier kan fortolkes og bruges til at vejlede anti-inflammatorisk behandling. . En webbaseret FeNO-fortolkningshjælp til at hjælpe med at afgøre, om en værdi er forhøjet eller ej, med individuel skræddersyning baseret på køn, alder og højde, vil blive leveret. Vi har tidligere vist, at referenceligninger kan udvikles ved hjælp af Lambda-Mu-Sigma-modeller, svarende til Global Lung Function Initiative [16]. I FeNO Interpretation Aid vil vi bruge data fra både USA (NHANES) og Sverige. Der planlægges et opfølgningsmøde på ca. en times varighed i en måned efter uddannelsen for at muliggøre evaluering og give mulighed for at stille spørgsmål. Sundhedscentrene i kontrolgruppen vil fortsætte med at tage sig af deres astmapatienter som normalt.

For patienterne i interventionsgruppen betyder undersøgelsen, at de vil skulle foretage en FeNO-måling for astma/KOL-sygeplejersken i forbindelse med et astma-relateret besøg på sundhedscentret, når dette vurderes berettiget. En FeNO-måling involverer en maksimal indånding efterfulgt af en jævn udånding i ti sekunder ind i et FeNO-måleapparat. Resultaterne vises på et display efter ca. et minut. Astma/KOL-sygeplejersken fører resultatet af en FeNO-måling ind i patientens journal. Den behandlende læge kan herefter vurdere resultatet og tage stilling til en eventuel ændring af den antiinflammatoriske behandling.

Dataindsamling: Godkendelse fra det etiske råd og skriftlig godkendelse fra hvert centers leder kræves. Astma/KOL-sygeplejerskerne udtrækker journaldata efter et og to år i henhold til punkt 1-6 nedenfor fra sundhedscentrenes journalsystem TakeCare ved hjælp af dataindsamlingsprogrammet MedRave4. De indsamlede data eksporteres til Excel på astma/KOL-sygeplejerskernes computere og alle persondata slettes.

1. Antal patienter i alderen ≥ 18 år, med diagnosen astma inden for det seneste år, plus deres køn og alder.
2. Antal registrerede eksacerbationsdiagnoser.
3. Points på spørgeskemaet om astmakontroltest.
4. Spirometriresultater (FEV1 i liter og i procent af forventet værdi).
5. Resultater af udførte FeNO-målinger (aktive centre).

Data om udfyldte recepter, for at beregne medicinforbrug og omkostninger, vil blive indsamlet på sundhedscenterniveau gennem opfølgningsportalen GUPS, som kan tilgås online via portalen Janusinfo (www.janusinfo.se) under lægemiddelstatistik. Med godkendelse af GUPS-systemejeren og sundhedscentrets leder kan data for hvert enkelt sundhedscenter indsamles. Disse data kan kobles til diagnose ved hjælp af den såkaldte VAL-database, hvortil vi kan få assistance fra Lægemiddel- og Terapeutikudvalget i Region Stockholm. Fra det svenske luftvejsregister vil følgende variabler blive indsamlet: Undersøgelsesdato, Køn, Alder, Astmadiagnose (år), Allergidiagnose (år), Højde, Vægt, Body Mass Index, Røgvaner, Spirometrimål, Antal astma eksacerbationer sidste 12 måneder, Antal indlæggelser på grund af astma sidste 12 måneder, Modtaget patientastmaundervisning, astmakontroltestscore, astmasværhedsgrad, FeNO-værdi, objektiv allergitest (år), respiratorisk allergi, astma- eller allergimedicinkategorier og andre allergimanifestationer . Beskrivende data om sundhedscentrene, såsom antal listede patienter, operationsform, astma/KOL-faciliteter, videreuddannelse og sociodemografi, indsamles gennem interviews med astma/KOL-sygeplejerskerne. Herefter kan der udføres analyser og statistisk bearbejdning.

Referencer

1. Miljöhälsorapport 2013. , i Institut for miljømedicin KI. 2013. s. ki.se/sites/default/files/mhr2013.pdf.
2. Nathan RA, Meltzer EO, ​​Blaiss MS, Murphy KR, Doherty DE og Stoloff SW, Sammenligning af Asthma in America og Asthma Insight and Management undersøgelser: forbedredes astmabyrden og -plejen i USA mellem 1998 og 2009? Allergy Asthma Proc, 2012. 33 (1): 65-76.
3. Stallberg B, Lisspers K, Hasselgren M, Janson C, Johansson G og Svardsudd K, Astmakontrol i primærpleje i Sverige: en sammenligning mellem 2001 og 2005. Prim Care Respir J, 2009. 18 (4): 279-86.
4. Alving K, Weitzberg E og Lundberg JM, Øget mængde nitrogenoxid i udåndingsluften hos astmatikere. Eur Respir J, 1993. 6 (9): 1368-70.
5. Malinovschi A, Fonseca JA, Jacinto T, Alving K og Janson C, Udåndede nitrogenoxidniveauer og blodets eosinofiltal associeres uafhængigt med hvæsen og astmahændelser i emner i National Health and Nutrition Examination Survey. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 821-827 e5.
6. Pavord ID og Bafadhel M, Udåndet nitrogenoxid og blod eosinofili: uafhængige markører for forebyggelig risiko. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 828-9.
7. Astma: diagnose, overvågning og kronisk astmabehandling. NICE Guidance (British National Institute for Health and Care Excellence), 2016: https://www.nice.org.uk/guidance/ng80.
8. Sverrild A, Malinovschi A, Porsbjerg C, Backer V og Alving K, Forudsigelse af luftvejshyperreaktivitet over for mannitol ved hjælp af udåndet nitrogenoxid i en ikke-selekteret prøve af unge og unge voksne. Respir Med, 2013. 107 (1): 150-2.
9. Price DB, Buhl R, Chan A, Freeman D, Gardener E, Godley C, Gruffydd-Jones K, McGarvey L, Ohta K, Ryan D, Syk J, Tan NC, Tan T, Thomas M, Yang S, Konduru PR, Ngantcha M, d'Alcontres MS og Lapperre TS, Fraktionelt udåndet nitrogenoxid som en forudsigelse for respons på inhalerede kortikosteroider hos patienter med uspecifikke respiratoriske symptomer og ubetydelig bronkodilatator-reversibilitet: et randomiseret kontrolleret forsøg. Lancet Respir Med, 2018. 6 (1): 29-39.
10. Nolte H, Pavord I, Backer V, Spector S, Shekar T, Gates D, Nair P og Hargreave F, Dosisafhængig antiinflammatorisk effekt af inhaleret mometasonfuroat/formoterol hos personer med astma. Respir Med, 2013. 107 (5): 656-64.
11. Syk J, Unden AL, og Alving K, Forholdet mellem udåndet nitrogenoxid og IgE-sensibilisering hos patienter med astma: indflydelse af steroidbehandling. Clin Respir J, 2009. 3(3): 143-51.
12. Syk J, Malinovschi A, Johansson G, Unden AL, Andreasson A, Lekander M og Alving K, Anti-inflammatorisk behandling af atopisk astma styret af udåndet nitrogenoxid: et randomiseret, kontrolleret forsøg. J Allergy Clin Immunol Pract, 2013. 1 (6): 639-48 e1-8.
13. Petsky HL, Cates CJ, Kew KM og Chang AB, Skræddersyet astmabehandling på eosinofile markører (udåndet nitrogenoxid eller sputum eosinofiler): en systematisk gennemgang og meta-analyse. Thorax, 2018. 73 (12): 1110-1119.
14. Syk J, Malinovschi A, Borres MP, Unden AL, Andreasson A, Lekander M og Alving K, Parallelle reduktioner af IgE og udåndet nitrogenoxid efter optimeret anti-inflammatorisk astmabehandling. Immun Inflamm Dis, 2016. 4 (2): 182-190.
15. Zeiger RS, Schatz M, Yang SJ og Chen W, Fractional Exhaled Nitric Oxide-Assisted Management of Uncontrolled Persistent Astma: A Real-World Prospective Observational Study. Perm J, 2019. 23.
16. Jacinto T, Amaral R, Malinovschi A, Janson C, Fonseca J og Alving K, Udåndede NO-referencegrænser i en stor populationsbaseret prøve ved hjælp af Lambda-Mu-Sigma-metoden. J Appl Physiol (1985), 2018. 125 (5): 1620-1626.