Cluster-randomizált asztma FeNO próba (CRAFT)

Cluster-randomized Asthma FeNO Trial (CRAFT)

A FeNO mérés klinikai hatása az asztma kezelésében az alapellátásban: Valós klaszter-randomizált, kontrollált vizsgálat

Jörgen Syk, Hanna Sandelowsky, Björn Stridh, Kjell Alving

A terület áttekintése

Az asztma prevalenciája az elmúlt évtizedekben nőtt, és úgy tűnik, hogy Svédországban a 21. században is növekszik a gyermekek körében. A Karolinska Intézet Környezetgyógyászati ​​Intézete által az Országos Egészségügyi és Népjóléti Testülettel együttműködve végzett tanulmány kimutatta, hogy az orvos által diagnosztizált asztma előfordulása 2003 és 2011 között nőtt: 6,1%-ról 9,5%-ra a négy közül. -évesek és 6,4%-ról 8,9%-ra a tizenkét évesek körében [1]. Ez valószínűleg az asztma prevalenciájának folyamatos növekedését vetíti előre a felnőtt lakosság körében is. Az allergia és az asztma növekedésének oka valószínűleg többtényezős, ezért társadalmi szinten nehéz ellensúlyozni. Ehelyett az egészségügyi ellátást kell fejleszteni a növekvő számú beteg hatékony diagnosztizálására és kezelésére.

A 2000-es évek elején a nagy reményeket a kombinált inhalátorokba (kortikoszteroid + hosszú hatású béta-2 agonista) helyezték az asztma ellátásában, és ezek felírása drámaian megnövekedett. A vizsgálatok azonban kimutatták, hogy az ilyen inhalátorok bevezetése után nem nőtt a kontrollált asztmában szenvedő betegek aránya [2, 3], ehelyett drasztikusan megnőttek az asztma gyógyszeres költségei. Az elmúlt tíz évben felmerült az igény az asztmás tünetekkel küzdő betegek jobb jellemzésére, mivel az asztmás betegség heterogén és időben is változik. Különös érdeklődés övezi az olyan biomarkereket, mint a kilégzett nitrogén-monoxid, a FeNO és a vér eozinofil szintje (B-Eos) [4-6].

Jelenleg a FeNO az asztma leggyakrabban használt klinikai biomarkere, bár ez a módszer a svéd alapellátásban nem ismert. A brit hatóság, a NICE (National Institute of Health and Care Excellence) azonban az asztmára vonatkozó 2017-es irányelveiben kijelenti, hogy a FeNO-t kell használni az asztma diagnosztizálására és a kezelés nyomon követésére olyan betegeknél, akiknél az inhalációs kortikoszteroidokkal (ICS) végzett kezelés ellenére is fennállnak a tünetek. ) [7]. A FeNO a légutak 2-es típusú gyulladásának markere, pontosabban az interleukin (IL)-4 és IL-13 által kiváltott mechanizmusoké. A dupilumabot, az IL-4/IL-13 hatását blokkoló biológiai gyógyszert a közelmúltban hagyták jóvá az EU-ban kiegészítő fenntartó kezelésként súlyos asztmában, de csak olyan betegeknél, akiknél kimutatható, tartósan fennálló 2-es típusú gyulladás, azaz emelkedett FeNO szint van. és/vagy B-Eos.

A FeNO a B-Eos-tól eltérően erősen korrelál a metakolinnal és mannittal szembeni hiperreaktivitás mértékével [8], és az emelkedett FeNO megbízható előrejelzője az ICS használatára adott klinikai válasznak [9]. A FeNO általában csökken az ICS használatával, kivéve a magas allergén expozíció eseteit [10, 11]. A FeNO-érték tehát nagyon jó kiindulópont lehet az orvos és a páciens közötti párbeszédben a kezelés betartásáról és a környezeti szempontokról, például a szőrös háziállatoknak való kitettségről.

Előzetes eredmények

Pályázatunkat a csoport több éves kutatási tevékenysége előzi meg a területen. Egy elsődleges egészségügyi központban végzett kísérleti vizsgálattal kezdtük, hogy teszteljünk egy FeNO értékek által vezérelt kezelési algoritmust. Megmutattuk, hogy a FeNO a normál szintre csökken az ICS fokozott használata után, mindaddig, amíg az allergén expozíció nem túl magas [11].

Ezeken az eredményeken megerősödve áttértünk az alapellátáson belüli többközpontú vizsgálatra (NOAK), amelynek fő finanszírozója a Stockholm Megyei Tanács volt [12]. Ebben a vizsgálatban 187 allergiás asztmában szenvedő felnőtt beteget randomizáltak egy aktív csoportba (FeNO-vezérelt kezelés) vagy egy kontrollcsoportba (szokásos ellátás, főként iránymutatáson alapuló) 17 közép- és dél-svédországi egészségügyi központban. A betegeket 12 hónapig követték nyomon, 5 alkalommal ellátogattak egészségügyi központjukba. A kezelést mindkét csoportban azonos módon fokozták, beleértve az ICS-t és az anti-leukotriéneket. Ebben a vizsgálatban az asztmakontroll szignifikánsan nagyobb javulását (Juniper Asthma Control Questionnaire) és a mérsékelten súlyos exacerbációk számának csökkenését tudtuk kimutatni a FeNO-vezérelt csoportban, mint a kontrollcsoportban, anélkül, hogy az átlagos gyógyszerhasználat növekedett volna. . Nemzetközi szinten több hasonló vizsgálatot végeztek, és a metaanalízisek, köztük a felnőtt oldalon végzett NOAK vizsgálat is, szignifikánsan jobb hatást mutattak ki az asztma exacerbációira FeNO-vezérelt kezelés mellett, mind gyermekeknél, mind felnőtteknél [13]. Mindazonáltal a mi vizsgálatunk az egyetlen, amelyet az alapellátáson belül végeztünk. Továbbá a NOAK vizsgálat post hoc elemzése során azt is kimutattuk, hogy az összesített IgE és IgE antitestek szintje például a szőrös háziállatok ellen optimalizált kezelés mellett 12 hónap alatt csökkent [14]. Az IgE csökkenése korrelált a FeNO csökkenésével, valamint az asztma kontroll és az asztmával összefüggő életminőség javulásával.

Mint fentebb jeleztük, a FeNO fontos információkkal szolgálhat az orvos számára a beteg kezelési adherenciájáról és az allergén expozíció lehetséges hatásairól. Továbbá a FeNO érték bejelentése a betegnek növelheti a beteg tudatosságát a betegségével kapcsolatban, ami viselkedésbeli változáshoz vezethet. Ezek a FeNO mérések olyan szempontjai, amelyek nem rögzíthetők randomizált, kontrollált vizsgálatban, mint például a fent leírt NOAK-vizsgálatban. Ezért most egy valós klaszter-randomizált, kontrollált vizsgálatot tervezünk az egészségügyi alapellátáson belül, hogy a FeNO mérések ezen aspektusait is meg tudjuk fogni. Csak egy korábbi tanulmány célzott ilyen vizsgálati tervezést [15]. Azonban a FeNO-naív allergiás klinikák hiánya miatt a valódi klaszter-randomizálást nem lehetett elvégezni, ami az alapvonal torzulásához vezetett, és a tanulmány részben negatív volt. Stockholm megyében ez nem jelent problémát, mivel ma egyetlen egészségügyi alapellátási központ sem alkalmaz FeNO-méréseket ebben a régióban.

Cél Ennek a valós, klaszter-randomizált vizsgálatnak az általános célja annak vizsgálata, hogy a FeNO mérések alkalmazása az alapellátásban, a gyulladáscsökkentő kezelés iránymutatásaként javíthatja-e a kezelés kimenetelét és az asztmás felnőtt betegek ellátását.

Kutatási kérdések Valamennyi kutatási kérdés a FeNO-mérésekkel kapcsolatos az alapellátásban a gyulladáscsökkentő kezelés monitorozására 18 év feletti asztmában/asztmagyanúban szenvedő egyéneknél.

Elsődleges kutatási kérdés

- A FeNO mérések használatával csökkenthető az exacerbációk száma?

Másodlagos kutatási kérdések

• A FeNO mérések használata javíthatja-e az asztma kontrollját az Asthma Control Test (ACT) kérdőív segítségével mérve?
• Javíthatja-e a FeNO mérések alkalmazása a spirometriával mért tüdőfunkciót a FEV1 (egy másodperc alatti kényszerkilégzési térfogat) és a várt százalékban kifejezett FEV1 (a Hedenström referenciaértékei) tekintetében?
• A FeNO mérésekkel csökkenthető a rövid hatású β2 receptor agonisták (szalbutamol, terbutalin és formoterol) használata?
• Csökkentheti-e a FeNO-mérés alkalmazása az asztma kezelésében alkalmazott gyógyszerek összköltségét?

A tanulmány bizonyosabb asztmadiagnózisokhoz, jobb kezelési adherenciához és optimalizáltabb gyulladáscsökkentő kezeléshez vezethet. Ha a tanulmány pozitív hatásokat jelezhet az asztmás betegek számára az alapellátásban szokásos klinikai gyakorlatban, az eredmények megváltozott nemzeti ajánlásokhoz vezethetnek az asztmás betegek ellátására vonatkozóan (Svéd Nemzeti Egészségügyi és Jóléti Tanács).

Munkaterv A tanulmány felépítése: A tanulmányt valós klaszteres, randomizált intervenciós vizsgálatként tervezték. A tanulmányban részt vehetnek a Stockholm megyében található, legalább 7000 listán szereplő beteggel rendelkező egészségügyi központok, amelyek a TakeCare orvosi nyilvántartási rendszert használják, és rendelkeznek igazolt asztma/COPD-intézettel. A jogosult egészségügyi központoknak rutinszerűen adatokat kell továbbítaniuk a svéd nemzeti légiforgalmi nyilvántartásba. Ebben az alkalmazásban a vizsgálat teljesítményszámítása a NOAK-vizsgálaton alapul, és az exacerbáció gyakorisága az elsődleges eredménymérő. Egy karonként 6 klaszterrel végzett kísérletben a teljes minimális mintaméretet 636-nak határozták meg (átlagosan 53 beteg klaszterenként), hogy 80%-os teljesítményt kapjunk (alfa=0,05), és az exacerbáció mértékének 10 százalékos egységnyi csökkenését észlelni. A részt vevő egészségügyi központokat véletlenszerűen két egyenlő méretű csoportba, egy intervenciós és egy kontrollcsoportba osztják, és két évig követik őket.

Beavatkozás: Az orvosok, ápolónők és az egészségügyi központok egyéb alkalmazottai az intervenciós csoportban kétórás oktatást kapnak arról, hogy mi az a FeNO, hogyan történik a FeNO mérés, és hogyan értelmezhetők és használhatók a FeNO értékek a gyulladáscsökkentő kezelés irányítására. . Web-alapú FeNO értelmezési segédletet biztosítunk, amely segít meghatározni, hogy egy érték megemelkedett-e vagy sem, nem, életkor és magasság alapján személyre szabottan. Korábban bemutattuk, hogy referenciaegyenletek kidolgozhatók Lambda-Mu-Sigma modellekkel, hasonlóan a Global Lung Function Initiative-hoz [16]. A FeNO értelmezési segédletben az Egyesült Államokból (NHANES) és Svédországból származó adatokat is felhasználunk. Az oktatás után egy hónapra egy körülbelül egy órás utótalálkozót tervezünk, amely lehetővé teszi az értékelést és a kérdések feltevését. A kontrollcsoport egészségügyi központjai továbbra is a megszokott módon gondoskodnak asztmás betegekről.

Az intervenciós csoportba tartozó betegek számára a vizsgálat azt jelenti, hogy az asztmával összefüggő egészségügyi központ látogatása kapcsán FeNO mérést kell végezniük az asztmás/COPD ápolónőnél, ha ezt indokoltnak tartják. A FeNO mérés maximális belégzést, majd tíz másodpercig tartó egyenletes kilégzést foglal magában egy FeNO mérőeszközbe. Az eredmények körülbelül egy perc múlva megjelennek a kijelzőn. Az asztma/COPD nővér beírja a FeNO mérés eredményét a beteg kórlapjába. A kezelőorvos ezt követően értékelheti az eredményt, és dönthet a gyulladáscsökkentő kezelés megváltoztatásáról.

Adatgyűjtés: Az etikai bizottság jóváhagyása és az egyes központok vezetőinek írásbeli jóváhagyása szükséges. Az asztma/COPD ápolók egy és két év elteltével, az alábbi 1-6. pontok szerint kinyerik a kórlapadatokat az egészségügyi központok TakeCare kórlaprendszeréből a MedRave4 adatgyűjtő programmal. Az összegyűjtött adatokat az asztma/COPD ápolók számítógépén Excelbe exportálják, és minden személyes adat törlődik.

1. Az elmúlt évben asztmával diagnosztizált, ≥ 18 éves betegek száma, valamint nemük és életkoruk.
2. A rögzített exacerbációs diagnózisok száma.
3. Pontok az asztmakontroll teszt kérdőívén.
4. Spirometriai eredmények (FEV1 literben és a várható érték százalékában).
5. Az elvégzett FeNO mérések eredményei (aktív centrumok).

A kitöltött receptek adatait a kábítószer-használat és a költségek kiszámításához az egészségügyi központok szintjén gyűjtik a GUPS nyomon követési portálon keresztül, amely online elérhető a Janusinfo portálon (www.janusinfo.se) keresztül. drogstatisztika alatt. A GUPS rendszer tulajdonosának és az egészségügyi központ vezetőjének jóváhagyásával az egyes egészségügyi központok adatai gyűjthetők. Ezek az adatok az úgynevezett VAL adatbázis segítségével a diagnózishoz kapcsolhatók, melyhez a Stockholmi Régió Gyógyszer- és Terápiás Bizottságától kaphatunk segítséget. A Svéd Nemzeti Légiforgalmi Nyilvántartásból a következő változókat gyűjtjük össze: Vizsgálat dátuma, Nem, Életkor, Asztma diagnózis (év), Allergia diagnózis (év), Magasság, Súly, Testtömeg-index, Dohányzási szokások, Spirometriai mérések, Asztma száma exacerbációk 12 hónapig, Asztma miatti kórházi kezelések száma az elmúlt 12 hónapban, Asztma oktatásban részesült beteg, Asztma Kontroll Teszt pontszám, Asztma súlyossága, FeNO-érték, Objektív allergiavizsgálat (év), Légúti allergia, Asztma vagy Allergia gyógyszerkategóriák és Egyéb Allergia megnyilvánulások . Az egészségügyi központokra vonatkozó leíró adatokat, mint például a felsorolt ​​betegek száma, a műtéti forma, az asztma/COPD ellátási lehetőségek, a továbbképzés és a szocio-demográfia, az asztma/COPD ápolókkal folytatott interjúk során gyűjtjük. Ezt követően lehet elvégezni az elemzéseket és a statisztikai feldolgozást.

Hivatkozások

1. Miljöhälsorapport 2013. , in Institutet för miljömedicin KI. 2013. p. ki.se/sites/default/files/mhr2013.pdf.
2. Nathan RA, Meltzer EO, ​​Blaiss MS, Murphy KR, Doherty DE és Stoloff SW, Az Asthma Amerikában összehasonlítása és az Asthma Insight and Management felmérései: javult-e az asztma terhe és ellátása az Egyesült Államokban 1998 és 2009 között? Allergy Asthma Proc, 2012. 33 (1): 65-76.
3. Stallberg B, Lisspers K, Hasselgren M, Janson C, Johansson G és Svardsudd K, Asztma kontroll az alapellátásban Svédországban: összehasonlítás 2001 és 2005 között. Prim Care Respir J, 2009. 18 (4): 279-86.
4. Alving K, Weitzberg E és Lundberg JM, Megnövekedett nitrogén-monoxid mennyiség asztmás betegek kilélegzett levegőjében. Eur Respir J, 1993. 6 (9): 1368-1370.
5. Malinovschi A, Fonseca JA, Jacinto T, Alving K és Janson C, A kilégzett nitrogén-monoxid-szintek és a vér eozinofilszáma egymástól függetlenül összefüggésbe hozható a zihálás és asztmás eseményekkel az Országos Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat alanyaiban. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 821-827 e5.
6. Pavord ID és Bafadhel M, Kilélegzett nitrogén-monoxid és véreozinofília: a megelőzhető kockázat független markerei. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 828-9.
7. Asztma: diagnózis, monitorozás és krónikus asztma kezelése. NICE Guidance (Brit National Institute for Health and Care Excellence), 2016: https://www.nice.org.uk/guidance/ng80.
8. Sverrild A, Malinovschi A, Porsbjerg C, Backer V és Alving K: A légúti hiperreaktivitás előrejelzése mannittal kilégzett nitrogén-monoxid felhasználásával serdülők és fiatal felnőttek nem kiválasztott mintájában. Respir Med, 2013. 107 (1): 150-2.
9. Price DB, Buhl R, Chan A, Freeman D, Gardener E, Godley C, Gruffydd-Jones K, McGarvey L, Ohta K, Ryan D, Syk J, Tan NC, Tan T, Thomas M, Yang S, Konduru PR, Ngantcha M, d'Alcontres MS és Lapperre TS, A frakcionált kilégzett nitrogén-monoxid mint az inhalált kortikoszteroidokra adott válasz előrejelzője nem specifikus légúti tünetekkel és jelentéktelen hörgőtágító reverzibilitással rendelkező betegeknél: randomizált, kontrollált vizsgálat. Lancet Respir Med, 2018. 6 (1): 29-39.
10. Nolte H, Pavord I, Backer V, Spector S, Shekar T, Gates D, Nair P és Hargreave F, Az inhalált mometazon-furoát/formoterol dózisfüggő gyulladáscsökkentő hatása asztmában szenvedő betegeknél. Respir Med, 2013. 107 (5): 656-64.
11. Syk J, Unden AL és Alving K, A kilélegzett nitrogén-monoxid és az IgE szenzitizáció közötti kapcsolat asztmás betegeknél: a szteroidkezelés hatása. Clin Respir J, 2009. 3 (3): 143-51.
12. Syk J, Malinovschi A, Johansson G, Unden AL, Andreasson A, Lekander M és Alving K, Az atópiás asztma gyulladásgátló kezelése kilélegzett nitrogén-monoxid által irányítva: randomizált, kontrollált vizsgálat. J Allergy Clin Immunol Pract, 2013. 1 (6): 639-48 e1-8.
13. Petsky HL, Cates CJ, Kew KM és Chang AB, Az asztma kezelésének testreszabása eozinofil markereken (kilélegzett nitrogén-monoxid vagy köpet eozinofilek): szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Mellkas, 2018. 73 (12): 1110-1119.
14. Syk J, Malinovschi A, Borres MP, Unden AL, Andreasson A, Lekander M és Alving K, Parallel Reductions of IgE and exhaled nitric oxide after optimaled anti-inflammatorical asthma treatment. Immun Inflamm Dis, 2016. 4 (2): 182-190.
15. Zeiger RS, Schatz M, Yang SJ és Chen W, Fractional Exhaled Nitric Oxide Assisted Management of Uncontrolled Persistent Asthma: A Real-World Prospective Observational Study. Perm J, 2019. 23.
16. Jacinto T, Amaral R, Malinovschi A, Janson C, Fonseca J és Alving K, Exhaled NO referencia határértékek nagy populáció alapú mintában a Lambda-Mu-Sigma módszerrel. J Appl Physiol (1985), 2018. 125 (5): 1620-1626.