Essai FeNO sur l'asthme randomisé en grappes (CRAFT)

Essai FeNO sur l'asthme randomisé en grappes (CRAFT)

Effet clinique de la mesure du FeNO pour le traitement de l'asthme en soins primaires : un essai contrôlé randomisé en grappes dans le monde réel

Jörgen Syk, Hanna Sandelowsky, Björn Stridh, Kjell Alving

Aperçu du domaine

La prévalence de l'asthme a augmenté au cours des dernières décennies et semble augmenter chez les enfants en Suède également au 21e siècle. Une étude réalisée par l'Institut de médecine environnementale de l'Institut Karolinska, en collaboration avec le Conseil national de la santé et du bien-être, a montré que la prévalence de l'asthme diagnostiqué par un médecin a augmenté entre les années 2003 et 2011 : de 6,1 % à 9,5 % chez quatre -ans et de 6,4 % à 8,9 % chez les douze ans [1]. Cela laisse probablement présager une augmentation continue de la prévalence de l'asthme parmi la population adulte également. La raison de l'augmentation des allergies et de l'asthme est probablement multifactorielle et donc difficile à contrer au niveau sociétal. Au lieu de cela, les soins de santé doivent être développés pour diagnostiquer et traiter efficacement le nombre croissant de patients.

Au début des années 2000, un espoir majeur a été placé dans les inhalateurs combinés (corticostéroïde + bêta-2 agoniste à longue durée d'action) dans la prise en charge de l'asthme, et la prescription de ceux-ci a considérablement augmenté. Cependant, des études ont montré que la proportion de patients souffrant d'asthme contrôlé n'a pas augmenté après l'introduction de ces inhalateurs [2, 3], alors que les coûts des médicaments contre l'asthme ont augmenté de manière drastique. Au cours des dix dernières années, le besoin d'une meilleure caractérisation des patients asthmatiques a été identifié, car la maladie asthmatique est hétérogène et varie également dans le temps. Un intérêt particulier a été porté aux biomarqueurs comme la fraction d'oxyde nitrique exhalé, FeNO, et les niveaux d'éosinophiles sanguins (B-Eos) [4-6].

Actuellement, FeNO est le biomarqueur clinique de l'asthme le plus couramment utilisé, bien que la méthode ne soit pas établie dans les soins primaires suédois. Cependant, l'autorité britannique NICE (National Institute of Health and Care Excellence) indique, dans ses recommandations de 2017 sur l'asthme, que le FeNO doit être utilisé dans le diagnostic de l'asthme et dans le suivi du traitement des patients présentant des symptômes persistants malgré un traitement par corticoïdes inhalés (ICS ) [7]. FeNO est un marqueur de l'inflammation de type 2 des voies respiratoires, plus précisément des mécanismes induits par l'interleukine (IL)-4 et l'IL-13. Le dupilumab, un médicament biologique bloquant l'effet de l'IL-4/IL-13, a récemment été approuvé dans l'UE comme traitement d'entretien complémentaire dans l'asthme sévère, mais uniquement pour les patients présentant une inflammation persistante de type 2 détectable, c'est-à-dire une élévation du FeNO et/ou B-Eos.

FeNO, contrairement à B-Eos, est fortement corrélé au degré d'hyperréactivité à la méthacholine et au mannitol [8], et FeNO élevé est un prédicteur fiable de la réponse clinique à l'utilisation des CSI [9]. FeNO diminue généralement avec l'utilisation des CSI, sauf en cas de forte exposition aux allergènes [10, 11]. La valeur FeNO peut donc être un très bon point de départ dans le dialogue entre un médecin et un patient concernant l'observance du traitement et les aspects environnementaux, tels que l'exposition aux animaux à fourrure.

Résultats préliminaires

Notre application est précédée par de nombreuses années d'activité de recherche dans le domaine par le groupe. Nous avons commencé par une étude pilote dans un centre de soins primaires pour tester un algorithme de traitement guidé par les valeurs de FeNO. Nous avons pu montrer que FeNO chute à des niveaux normaux suite à une utilisation accrue des CSI, tant que l'exposition aux allergènes n'est pas trop élevée [11].

Forts de ces résultats, nous sommes passés à une étude multicentrique (NOAK) au sein des soins primaires, avec le comté de Stockholm comme principal bailleur de fonds [12]. Dans cette étude, 187 patients adultes souffrant d'asthme allergique ont été randomisés dans un groupe actif (traitement guidé par FeNO) ou dans un groupe témoin (soins habituels, principalement basés sur des directives) dans 17 centres de santé du centre et du sud de la Suède. Les patients ont été suivis pendant 12 mois, avec 5 visites dans leur centre de santé. Le traitement a été renforcé de la même manière dans les deux groupes et comprenait des CSI et des anti-leucotriènes. Dans cette étude, nous avons pu montrer une amélioration significativement plus importante du contrôle de l'asthme (Juniper Asthma Control Questionnaire) et une diminution du nombre d'exacerbations modérément sévères dans le groupe guidé par FeNO par rapport au groupe témoin, sans aucune augmentation de la consommation moyenne de médicaments. . Au niveau international, plusieurs études similaires ont été réalisées et des méta-analyses, dont l'étude NOAK du côté adulte, ont montré un effet significativement meilleur sur les exacerbations de l'asthme avec le traitement guidé par FeNO, tant chez l'enfant que chez l'adulte [13]. Cependant, notre étude est la seule réalisée à ce jour dans le cadre des soins primaires. De plus, dans une analyse post hoc de l'étude NOAK, nous avons également pu montrer que les niveaux d'IgE totales et d'anticorps IgE contre, par exemple, les animaux à fourrure, ont diminué au cours de 12 mois avec un traitement optimisé [14]. La diminution des IgE était corrélée à la diminution du FeNO et à l'amélioration du contrôle de l'asthme et de la qualité de vie liée à l'asthme.

Comme indiqué ci-dessus, FeNO peut fournir des informations importantes au médecin sur l'observance du traitement du patient et les effets possibles de l'exposition aux allergènes. En outre, la communication de la valeur de FeNO au patient peut augmenter la prise de conscience du patient sur sa maladie, ce qui peut entraîner un changement de comportement. Ce sont des aspects des mesures de FeNO qui ne peuvent pas être capturés dans un essai contrôlé randomisé tel que l'étude NOAK décrite ci-dessus. Par conséquent, nous prévoyons maintenant une étude contrôlée randomisée en grappes dans le monde réel dans le cadre des soins de santé primaires, afin de pouvoir saisir également ces aspects des mesures de FeNO. Une seule étude antérieure a visé à une telle conception de l'étude [15]. Cependant, en raison du manque de cliniques d'allergie FeNO-naïfs dans la région, une véritable randomisation par grappes n'a pas pu être effectuée, ce qui a entraîné un biais de base, et l'étude a été partiellement négative. Dans le comté de Stockholm, cela ne constituera pas un problème car aucun centre de soins de santé primaires n'utilise aujourd'hui les mesures de FeNO dans cette région.

Objectif L'objectif global de cette étude randomisée en grappes dans le monde réel est d'étudier si l'utilisation des mesures de FeNO en soins primaires, pour guider le traitement anti-inflammatoire, peut améliorer les résultats du traitement et les soins des patients adultes souffrant d'asthme.

Questions de recherche Toutes les questions de recherche portent sur l'utilisation des mesures de FeNO en soins primaires pour le suivi du traitement anti-inflammatoire chez les personnes âgées de ≥ 18 ans souffrant d'asthme/d'asthme suspecté.

Question de recherche principale

- L'utilisation des mesures de FeNO peut-elle diminuer le nombre d'exacerbations ?

Questions de recherche secondaires

• L'utilisation des mesures de FeNO peut-elle améliorer le contrôle de l'asthme tel que mesuré à l'aide du questionnaire Asthma Control Test (ACT) ?
• L'utilisation des mesures de FeNO peut-elle améliorer la fonction pulmonaire, mesurée par spirométrie, en ce qui concerne le VEMS (volume expiratoire maximal en une seconde) et le VEMS en pourcentage de l'attendu (valeurs de référence d'Hedenström) ?
• L'utilisation des mesures de FeNO peut-elle diminuer l'utilisation d'agonistes des récepteurs β2 à courte durée d'action (salbutamol, terbutaline et formotérol) ?
• L'utilisation des mesures de FeNO peut-elle réduire le coût total des médicaments pour le traitement de l'asthme ?

L'étude pourrait conduire à des diagnostics d'asthme plus sûrs, à une meilleure observance du traitement et à un traitement anti-inflammatoire plus optimisé. Si l'étude peut indiquer des effets positifs pour les patients asthmatiques dans la pratique clinique régulière des soins primaires, les résultats peuvent conduire à une modification des recommandations nationales sur les soins aux patients asthmatiques (Conseil national suédois de la santé et du bien-être).

Plan de travail Conception de l'étude : L'étude est conçue comme une étude d'intervention randomisée en grappes dans le monde réel. Les centres de santé du comté de Stockholm comptant au moins 7 000 patients répertoriés, qui utilisent le système de dossiers médicaux TakeCare et disposent d'un établissement certifié pour l'asthme/la MPOC, peuvent participer à l'étude. Les centres de santé éligibles doivent également transférer régulièrement des données au registre national suédois des voies respiratoires. Le calcul de puissance pour l'étude dans cette application est basé sur l'étude NOAK, avec la fréquence d'exacerbation comme critère de jugement principal. Dans un essai avec 6 grappes par bras, la taille minimale totale de l'échantillon a été déterminée à 636 (en moyenne 53 patients par grappe), pour obtenir une puissance de 80 % (alpha = 0,05), et pour détecter une réduction unitaire de 10 % du taux d'exacerbation. Les centres de santé participants seront randomisés en deux groupes de taille égale, un groupe d'intervention et un groupe témoin, et seront suivis pendant deux ans.

Intervention : Les médecins, les infirmières et les autres membres du personnel des centres de santé du groupe d'intervention recevront une formation de deux heures sur ce qu'est FeNO, comment une mesure de FeNO est effectuée et comment les valeurs de FeNO peuvent être interprétées et utilisées pour guider le traitement anti-inflammatoire . Une aide à l'interprétation FeNO basée sur le Web pour aider à déterminer si une valeur est élevée ou non, avec une adaptation individuelle en fonction du sexe, de l'âge et de la taille, sera fournie. Nous avons précédemment montré que des équations de référence peuvent être développées à l'aide de modèles Lambda-Mu-Sigma, similaires à la Global Lung Function Initiative [16]. Dans The FeNO Interpretation Aid, nous utiliserons des données provenant à la fois des États-Unis (NHANES) et de la Suède. Une réunion de suivi, d'une durée d'environ une heure, est prévue un mois après la formation, pour permettre l'évaluation et donner l'opportunité de poser des questions. Les centres de santé du groupe témoin continueront de prendre en charge leurs patients asthmatiques comme d'habitude.

Pour les patients du groupe d'intervention, l'étude signifie qu'ils devront effectuer une mesure de FeNO pour l'infirmière asthmatique/BPCO dans le cadre d'une visite liée à l'asthme au centre de santé, lorsque cela est jugé justifié. Une mesure de FeNO implique une inspiration maximale, suivie d'une expiration régulière pendant dix secondes dans un appareil de mesure de FeNO. Les résultats sont affichés sur un écran après environ une minute. L'infirmière asthmatique/MPOC entre le résultat d'une mesure de FeNO dans le dossier médical du patient. Le médecin traitant peut alors évaluer le résultat et décider d'une éventuelle modification du traitement anti-inflammatoire.

Collecte des données : L'approbation du comité d'éthique et l'approbation écrite du responsable de chaque centre sont requises. Les infirmières asthmatiques/BPCO extraient les données du dossier médical après un et deux ans, conformément aux points 1 à 6 ci-dessous, du système de dossiers médicaux TakeCare des centres de santé en utilisant le programme de collecte de données MedRave4. Les données recueillies sont exportées vers Excel sur les ordinateurs des infirmières asthme/MPOC et toutes les données personnelles sont effacées.

1. Nombre de patients âgés de ≥ 18 ans ayant reçu un diagnostic d'asthme au cours de l'année écoulée, ainsi que leur sexe et leur âge.
2. Nombre de diagnostics d'exacerbation enregistrés.
3. Points sur le questionnaire du test de contrôle de l'asthme.
4. Résultats de spirométrie (FEV1 en litres et en pourcentage de la valeur attendue).
5. Résultats des mesures de FeNO effectuées (centres actifs).

Les données sur les ordonnances remplies, pour calculer l'utilisation et les coûts des médicaments, seront collectées au niveau des centres de santé via le portail de suivi GUPS, accessible en ligne via le portail Janusinfo (www.janusinfo.se) dans les statistiques sur les drogues. Avec l'approbation du propriétaire du système GUPS et du responsable du centre de santé, les données de chaque centre de santé individuel peuvent être collectées. Ces données peuvent être reliées au diagnostic à l'aide de la base de données dite VAL, pour laquelle nous pouvons obtenir l'aide du comité des médicaments et de la thérapeutique de la région de Stockholm. À partir du registre national suédois des voies respiratoires, les variables suivantes seront collectées : date de l'examen, sexe, âge, diagnostic d'asthme (année), diagnostic d'allergie (année), taille, poids, indice de masse corporelle, habitudes de tabagisme, mesures de spirométrie, nombre d'asthme exacerbations au cours des 12 derniers mois, nombre d'hospitalisations pour cause d'asthme au cours des 12 derniers mois, éducation du patient sur l'asthme, résultat du test de contrôle de l'asthme, gravité de l'asthme, valeur de FeNO, test d'allergie objectif (année), allergie respiratoire, catégories de médicaments contre l'asthme ou les allergies et autres manifestations allergiques . Des données descriptives sur les centres de santé, telles que le nombre de patients répertoriés, la forme opératoire, les installations asthme/BPCO, la formation continue et les données socio-démographiques, sont collectées à travers des entretiens avec les infirmières asthme/BPCO. Ensuite, des analyses et des traitements statistiques peuvent être effectués.

Les références

1. Miljöhälsorapport 2013. , dans Institutet för miljömedicin KI. 2013. p. ki.se/sites/default/files/mhr2013.pdf.
2. Nathan RA, Meltzer EO, ​​Blaiss MS, Murphy KR, Doherty DE et Stoloff SW, Comparaison de l'asthme en Amérique et des enquêtes Asthma Insight and Management : la charge et les soins liés à l'asthme se sont-ils améliorés aux États-Unis entre 1998 et 2009 ? Allergie Asthme Proc, 2012. 33 (1): 65-76.
3. Stallberg B, Lisspers K, Hasselgren M, Janson C, Johansson G et Svardsudd K, Contrôle de l'asthme dans les soins primaires en Suède : une comparaison entre 2001 et 2005. Prim Care Respir J, 2009. 18(4): 279-286.
4. Alving K, Weitzberg E et Lundberg JM, Augmentation de la quantité d'oxyde nitrique dans l'air expiré des asthmatiques. Eur Respir J, 1993. 6 (9): 1368-70.
5. Malinovschi A, Fonseca JA, Jacinto T, Alving K et Janson C, Les taux d'oxyde nitrique expiré et le nombre d'éosinophiles sanguins sont associés indépendamment à des événements de respiration sifflante et d'asthme chez les sujets de l'enquête nationale sur la santé et la nutrition. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 821-827 e5.
6. Pavord ID et Bafadhel M, Monoxyde d'azote expiré et éosinophilie sanguine : marqueurs indépendants de risque évitable. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 828-9.
7. Asthme : diagnostic, suivi et prise en charge de l'asthme chronique. NICE Guidance (British National Institute for Health and Care Excellence), 2016 : https://www.nice.org.uk/guidance/ng80.
8. Sverrild A, Malinovschi A, Porsbjerg C, Backer V et Alving K, Prédiction de l'hyperréactivité des voies respiratoires au mannitol à l'aide d'oxyde nitrique exhalé dans un échantillon non sélectionné d'adolescents et de jeunes adultes. Respir Med, 2013. 107 (1): 150-2.
9. Price DB, Buhl R, Chan A, Freeman D, Gardener E, Godley C, Gruffydd-Jones K, McGarvey L, Ohta K, Ryan D, Syk J, Tan NC, Tan T, Thomas M, Yang S, Konduru PR, Ngantcha M, d'Alcontres MS et Lapperre TS, L'oxyde nitrique expiré fractionné comme prédicteur de la réponse aux corticostéroïdes inhalés chez les patients présentant des symptômes respiratoires non spécifiques et une réversibilité bronchodilatatrice insignifiante : un essai contrôlé randomisé. Lancet Respir Med, 2018. 6 (1): 29-39.
10. Nolte H, Pavord I, Backer V, Spector S, Shekar T, Gates D, Nair P et Hargreave F, Effet anti-inflammatoire dose-dépendant du furoate/formotérol de mométasone inhalé chez les sujets asthmatiques. Respir Med, 2013. 107(5): 656-664.
11. Syk J, Unden AL et Alving K, Relation entre l'oxyde nitrique exhalé et la sensibilisation aux IgE chez les patients asthmatiques : influence du traitement aux stéroïdes. Clin Respir J, 2009. 3 (3): 143-51.
12. Syk J, Malinovschi A, Johansson G, Unden AL, Andreasson A, Lekander M et Alving K, Traitement anti-inflammatoire de l'asthme atopique guidé par l'oxyde nitrique exhalé : un essai randomisé et contrôlé. J Allergy Clin Immunol Pract, 2013. 1 (6): 639-48 e1-8.
13. Petsky HL, Cates CJ, Kew KM et Chang AB, Adapter le traitement de l'asthme aux marqueurs éosinophiles (oxyde nitrique exhalé ou éosinophiles des expectorations) : une revue systématique et une méta-analyse. Thorax, 2018. 73 (12): 1110-1119.
14. Syk J, Malinovschi A, Borres MP, Unden AL, Andreasson A, Lekander M et Alving K, Réductions parallèles des IgE et de l'oxyde nitrique expiré après un traitement anti-inflammatoire optimisé de l'asthme. Immun Inflamm Dis, 2016. 4 (2): 182-190.
15. Zeiger RS, Schatz M, Yang SJ et Chen W, Prise en charge assistée par l'oxyde nitrique expiré fractionné de l'asthme persistant incontrôlé : une étude observationnelle prospective dans le monde réel. Perm J, 2019. 23.
16. Jacinto T, Amaral R, Malinovschi A, Janson C, Fonseca J et Alving K, Limites de référence de NO expiré dans un grand échantillon basé sur la population à l'aide de la méthode Lambda-Mu-Sigma. J Appl Physiol (1985), 2018. 125 (5) : 1620-1626.