Cluster-randomized Asthma FeNO Trial (CRAFT)

Cluster-randomized Asthma FeNO Trial (CRAFT)

Klinický účinek měření FeNO pro léčbu astmatu v primární péči: skutečná kontrolovaná studie randomizovaná na clustery

Jörgen Syk, Hanna Sandelowsky, Björn Stridh, Kjell Alving

Přehled oboru

Prevalence astmatu se v posledních desetiletích zvýšila a zdá se, že roste u dětí ve Švédsku také v 21. století. Studie provedená Institutem environmentální medicíny v Karolinska Institute ve spolupráci s National Board of Health and Welfare ukázala, že prevalence lékařem diagnostikovaného astmatu se mezi lety 2003 a 2011 zvýšila: z 6,1 % na 9,5 % mezi čtyřmi -letých a od 6,4 % do 8,9 % mezi dvanáctiletými [1]. To pravděpodobně předznamenává pokračující nárůst prevalence astmatu i u dospělé populace. Důvod nárůstu alergií a astmatu je pravděpodobně multifaktoriální, a proto je obtížné jej čelit na společenské úrovni. Namísto toho musí být vyvinuta zdravotní péče, aby bylo možné účinně diagnostikovat a léčit rostoucí počet pacientů.

Na počátku 21. století byla velká naděje vkládána do kombinovaných inhalátorů (kortikosteroid + dlouhodobě působící beta-2 agonista) v rámci péče o astma a jejich předepisování se dramaticky zvýšilo. Studie však ukázaly, že podíl pacientů s kontrolovaným astmatem se po zavedení takových inhalátorů nezvýšil [2, 3], zatímco náklady na léčbu astmatu se naopak drasticky zvýšily. V posledních deseti letech byla identifikována potřeba lepší charakterizace pacientů se symptomy astmatu, protože astmatické onemocnění je heterogenní a také se mění v čase. Zvláštní zájem vzbudily biomarkery, jako je frakce vydechovaného oxidu dusnatého, FeNO a hladiny eozinofilů v krvi (B-Eos) [4–6].

V současnosti je FeNO nejběžněji používaným klinickým biomarkerem astmatu, i když tato metoda není zavedena ve švédské primární péči. Britský úřad NICE (National Institute of Health and Care Excellence) však ve svých pokynech o astmatu z roku 2017 uvádí, že FeNO by se měl používat při diagnostice astmatu a při sledování léčby u pacientů se zbývajícími příznaky navzdory léčbě inhalačními kortikosteroidy (ICS ) [7]. FeNO je markerem zánětu typu 2 v dýchacích cestách, konkrétněji mechanismů indukovaných interleukinem (IL)-4 a IL-13. Dupilumab, biologický lék blokující účinek IL-4/IL-13, byl nedávno v EU schválen jako doplňková udržovací léčba u těžkého astmatu, ale pouze pro pacienty s detekovatelným přetrvávajícím zánětem typu 2, tj. se zvýšeným FeNO a/nebo B-Eos.

FeNO na rozdíl od B-Eos silně koreluje se stupněm hyperreaktivity na metacholin a mannitol [8] a zvýšené FeNO je spolehlivým prediktorem klinické odpovědi na použití IKS [9]. FeNO obvykle klesá s použitím IKS, kromě případů vysoké expozice alergenu [10, 11]. Hodnota FeNO tak může být velmi dobrým výchozím bodem pro dialog mezi lékařem a pacientem o dodržování léčby a environmentálních aspektech, jako je expozice chlupatým mazlíčkům.

Předběžné výsledky

Naší aplikaci předchází mnohaletá výzkumná činnost skupiny v rámci oboru. Začali jsme pilotní studií v centru primární zdravotní péče, abychom otestovali léčebný algoritmus založený na hodnotách FeNO. Mohli bychom prokázat, že FeNO klesá na normální hodnoty po zvýšeném používání IKS, pokud expozice alergenu není příliš vysoká [11].

Posíleni těmito výsledky jsme přešli k multicentrické studii (NOAK) v rámci primární péče, kde hlavním financovatelem byla rada hrabství Stockholm [12]. V této studii bylo 187 dospělých pacientů s alergickým astmatem randomizováno do aktivní skupiny (léčba řízená FeNO) nebo kontrolní skupiny (obvyklá péče, převážně založená na doporučeních) v 17 zdravotnických střediscích ve středním a jižním Švédsku. Pacienti byli sledováni po dobu 12 měsíců s 5 návštěvami v jejich zdravotnickém středisku. Léčba byla u obou skupin posílena stejným způsobem a zahrnovala IKS a antileukotrieny. V této studii jsme mohli prokázat významně větší zlepšení kontroly astmatu (Juniper Asthma Control Questionnaire) a snížení počtu středně těžkých exacerbací ve skupině řízené FeNO ve srovnání s kontrolní skupinou, bez jakéhokoli zvýšení průměrného užívání drog . V mezinárodním měřítku bylo provedeno několik podobných studií a metaanalýzy, včetně studie NOAK na straně dospělých, prokázaly signifikantně lepší účinek na exacerbace astmatu s léčbou řízenou FeNO, a to jak u dětí, tak u dospělých [13]. Naše studie je však zatím jedinou realizovanou v rámci primární péče. Navíc jsme v post hoc analýze studie NOAK mohli také ukázat, že hladiny celkových IgE a IgE protilátek proti např. srstnatým domácím zvířatům se během 12 měsíců s optimalizovanou léčbou snížily [14]. Pokles IgE koreloval s poklesem FeNO a se zlepšenou kontrolou astmatu a kvalitou života související s astmatem.

Jak je uvedeno výše, FeNO může poskytnout lékaři důležité informace o pacientově adherenci k léčbě a možných účincích expozice alergenu. Dále, hlášení hodnoty FeNO pacientovi může zvýšit pacientovo povědomí o jeho/její nemoci, což může vést ke změně chování. Toto jsou aspekty měření FeNO, které nelze zachytit v randomizované, kontrolované studii, jako je výše popsaná studie NOAK. Proto nyní plánujeme klastrově randomizovanou kontrolovanou studii v reálném světě v rámci primární zdravotní péče, abychom byli schopni zachytit i tyto aspekty měření FeNO. Pouze jedna předchozí studie se zaměřovala na takový design studie [15]. Vzhledem k nedostatku alergologických klinik bez FeNO v této oblasti však nebylo možné provést skutečnou klastrovou randomizaci, což vedlo k zkreslení výchozích hodnot a studie byla částečně negativní. V okrese Stockholm to nebude představovat problém, protože žádné jediné středisko primární zdravotní péče dnes v tomto regionu nepoužívá měření FeNO.

Cíl Celkovým cílem této reálné, klastrově randomizované studie je zjistit, zda použití měření FeNO v primární péči, jako vodítko pro protizánětlivou léčbu, může zlepšit výsledky léčby a péči o dospělé pacienty s astmatem.

Výzkumné otázky Všechny výzkumné otázky se týkají použití měření FeNO v primární péči pro monitorování protizánětlivé léčby u jedinců ve věku ≥ 18 let s astmatem/suspektním astmatem.

Primární výzkumná otázka

- Může použití měření FeNO snížit počet exacerbací?

Sekundární výzkumné otázky

• Může použití měření FeNO zlepšit kontrolu astmatu měřenou pomocí dotazníku Asthma Control Test (ACT)?
• Může použití měření FeNO zlepšit plicní funkce měřené pomocí spirometrie, pokud jde o FEV1 (objem usilovného výdechu za jednu sekundu) a FEV1 v procentech očekávaných (referenční hodnoty od Hedenströma)?
• Může použití měření FeNO snížit použití krátkodobě působících agonistů β2 receptoru (salbutamol, terbutalin a formoterol)?
• Může použití měření FeNO snížit celkové náklady na léky na léčbu astmatu?

Studie by mohla vést k jistějším diagnózám astmatu, lepší adherenci k léčbě a optimalizovanější protizánětlivé léčbě. Pokud studie může naznačit pozitivní účinky na pacienty s astmatem v běžné klinické praxi v primární péči, výsledky mohou vést ke změněným národním doporučením pro péči o pacienty s astmatem (Švédská národní rada pro zdraví a pohodu).

Pracovní plán Návrh studie: Studie je navržena jako klastrová randomizovaná intervenční studie v reálném světě. Studie se mohou zúčastnit zdravotnická střediska v okrese Stockholm s nejméně 7 000 pacienty uvedenými v seznamu, která používají systém lékařských záznamů TakeCare a mají certifikované zařízení pro astma/CHOPN. Oprávněná zdravotnická střediska by také měla pravidelně předávat údaje do švédského národního registru leteckých společností. Výpočet výkonu pro studii v této aplikaci je založen na studii NOAK, přičemž primárním výstupním měřítkem je frekvence exacerbací. Ve studii se 6 shluky na rameno byla celková minimální velikost vzorku stanovena na 636 (v průměru 53 pacientů na shluk), aby se získal 80% výkon (alfa=0,05), a detekovat 10procentní jednotkové snížení míry exacerbací. Zúčastněná zdravotnická centra budou náhodně rozdělena do dvou stejně velkých skupin, jedné intervenční skupiny a jedné kontrolní skupiny, a budou sledována po dobu dvou let.

Intervence: Lékaři, sestry a další pracovníci zdravotnických středisek v intervenční skupině získají dvouhodinovou edukaci o tom, co je FeNO, jak se provádí měření FeNO a jak lze hodnoty FeNO interpretovat a použít k vedení protizánětlivé léčby. . Bude poskytnuta webová pomůcka pro interpretaci FeNO, která pomůže určit, zda je hodnota zvýšená nebo ne, s individuálním přizpůsobením na základě pohlaví, věku a výšky. Již dříve jsme ukázali, že referenční rovnice lze vyvinout pomocí modelů Lambda-Mu-Sigma, podobně jako Global Lung Function Initiative [16]. V The FeNO Interpretation Aid použijeme data jak z USA (NHANES), tak ze Švédska. Následná schůzka v délce přibližně jedné hodiny je naplánována na měsíc po edukaci, aby byla umožněna evaluace a možnost klást otázky. Zdravotnická střediska v kontrolní skupině se budou nadále starat o své pacienty s astmatem jako obvykle.

Pro pacienty v intervenční skupině studie znamená, že budou muset provést měření FeNO u sestry s astmatem/CHOPN v souvislosti s návštěvou zdravotnického zařízení související s astmatem, pokud to bude považováno za oprávněné. Měření FeNO zahrnuje maximální nádech, po kterém následuje rovnoměrný výdech po dobu deseti sekund do přístroje na měření FeNO. Výsledky se zobrazí na displeji přibližně po jedné minutě. Sestra pro astma/CHOPN zapíše výsledek měření FeNO do zdravotní dokumentace pacienta. Ošetřující lékař pak může posoudit výsledek a rozhodnout o případné změně protizánětlivé léčby.

Sběr dat: Vyžaduje se souhlas etické komise a písemný souhlas manažera každého centra. Sestry s astmatem/CHOPN získávají údaje ze zdravotních záznamů po jednom a dvou letech v souladu s body 1-6 níže ze systému zdravotních záznamů zdravotnických zařízení TakeCare pomocí programu sběru dat MedRave4. Shromážděná data jsou exportována do Excelu na počítačích sester s astmatem/CHOPN a všechna osobní data jsou vymazána.

1. Počet pacientů ve věku ≥ 18 let s diagnózou astmatu v posledním roce plus jejich pohlaví a věk.
2. Počet zaznamenaných diagnóz exacerbace.
3. Body na dotazníku testu kontroly astmatu.
4. Výsledky spirometrie (FEV1 v litrech a v procentech očekávané hodnoty).
5. Výsledky provedených měření FeNO (aktivní centra).

Údaje o vyplněných receptech, pro výpočet užívání drog a nákladů, budou shromažďovány na úrovni zdravotnického střediska prostřednictvím navazujícího portálu GUPS, který je dostupný online prostřednictvím portálu Janusinfo (www.janusinfo.se) pod drogovou statistikou. Se souhlasem vlastníka systému GUPS a manažera zdravotnického střediska lze shromažďovat data pro každé jednotlivé zdravotnické středisko. Tato data lze propojit s diagnózou pomocí tzv. databáze VAL, pro kterou můžeme získat pomoc od Výboru pro drogy a terapii v regionu Stockholm. Ze švédského národního leteckého registru budou shromažďovány následující proměnné: datum vyšetření, pohlaví, věk, diagnóza astmatu (rok), diagnóza alergie (rok), výška, hmotnost, index tělesné hmotnosti, kouření, spirometrická měření, počet astmatu exacerbace posledních 12 měsíců, počet hospitalizací z důvodu astmatu za posledních 12 měsíců, přijatá edukace pacienta o astmatu, skóre testu kontroly astmatu, závažnost astmatu, hodnota FeNO, objektivní testování alergie (rok), respirační alergie, kategorie léků na astma nebo alergie a další projevy alergie . Popisné údaje o zdravotnických zařízeních, jako je počet uvedených pacientů, operační forma, zařízení pro astma/CHOPN, další vzdělávání a sociodemografické údaje, jsou shromažďovány prostřednictvím rozhovorů se sestrami pro astma/CHOPN. Poté lze provádět analýzy a statistické zpracování.

Reference

1. Miljöhälsorapport 2013. , v Institutet för miljömedicin KI. 2013. p. ki.se/sites/default/files/mhr2013.pdf.
2. Nathan RA, Meltzer EO, ​​Blaiss MS, Murphy KR, Doherty DE a Stoloff SW, Srovnání astmatu v Americe a Průzkumy Astma Insight and Management: zlepšila se zátěž a péče o astma ve Spojených státech v letech 1998 až 2009? Allergy Asthma Proc, 2012. 33 (1): 65-76.
3. Stallberg B, Lisspers K, Hasselgren M, Janson C, Johansson G a Svardsudd K, Kontrola astmatu v primární péči ve Švédsku: srovnání mezi lety 2001 a 2005. Prim Care Respir J, 2009. 18 (4): 279-86.
4. Alving K, Weitzberg E a Lundberg JM, Zvýšené množství oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu astmatiků. Eur Respir J, 1993. 6 (9): 1368-70.
5. Malinovschi A, Fonseca JA, Jacinto T, Alving K a Janson C, Hladiny vydechovaného oxidu dusnatého a počet eozinofilů v krvi se nezávisle spojují s pískoty a astmatem u subjektů National Health and Nutrition Examination Survey. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 821-827 e5.
6. Pavord ID a Bafadhel M, vydechovaný oxid dusnatý a krevní eozinofilie: nezávislé markery rizika, kterému lze předejít. J Allergy Clin Immunol, 2013. 132 (4): 828-9.
7. Astma: diagnostika, monitorování a léčba chronického astmatu. NICE Guidance (Britský národní institut pro zdraví a péči Excellence), 2016: https://www.nice.org.uk/guidance/ng80.
8. Sverrild A, Malinovschi A, Porsbjerg C, Backer V a Alving K, Predikce hyperreaktivity dýchacích cest na mannitol pomocí vydechovaného oxidu dusnatého u neselektovaného vzorku dospívajících a mladých dospělých. Respir Med, 2013. 107 (1): 150-2.
9. Cena DB, Buhl R, Chan A, Freeman D, Gardener E, Godley C, Gruffydd-Jones K, McGarvey L, Ohta K, Ryan D, Syk J, Tan NC, Tan T, Thomas M, Yang S, Konduru PR, Ngantcha M, d'Alcontres MS a Lapperre TS, frakční vydechovaný oxid dusnatý jako prediktor odpovědi na inhalační kortikosteroidy u pacientů s nespecifickými respiračními symptomy a nevýznamnou bronchodilatační reverzibilitou: randomizovaná kontrolovaná studie. Lancet Respir Med, 2018. 6 (1): 29-39.
10. Nolte H, Pavord I, Backer V, Spector S, Shekar T, Gates D, Nair P a Hargreave F, Protizánětlivý účinek inhalovaného mometason furoátu/formoterolu v závislosti na dávce u subjektů s astmatem. Respir Med, 2013. 107 (5): 656-64.
11. Syk J, Unden AL a Alving K, Vztah mezi vydechovaným oxidem dusnatým a senzibilizací IgE u pacientů s astmatem: vliv léčby steroidy. Clin Respir J, 2009. 3 (3): 143-51.
12. Syk J, Malinovschi A, Johansson G, Unden AL, Andreasson A, Lekander M a Alving K, Protizánětlivá léčba atopického astmatu řízená vydechovaným oxidem dusnatým: randomizovaná, kontrolovaná studie. J Allergy Clin Immunol Pract, 2013. 1 (6): 639-48 e1-8.
13. Petsky HL, Cates CJ, Kew KM a Chang AB, Přizpůsobení léčby astmatu podle eozinofilních markerů (vydechovaný oxid dusnatý nebo eozinofily ve sputu): systematický přehled a metaanalýza. Thorax, 2018. 73 (12): 1110-1119.
14. Syk J, Malinovschi A, Borres MP, Unden AL, Andreasson A, Lekander M a Alving K, Paralelní snížení IgE a vydechovaného oxidu dusnatého po optimalizované protizánětlivé léčbě astmatu. Immun Inflamm Dis, 2016. 4 (2): 182-190.
15. Zeiger RS, Schatz M, Yang SJ a Chen W, Léčba nekontrolovaného perzistujícího astmatu za pomoci frakčního vydechovaného oxidu dusnatého: Prospektivní observační studie v reálném světě. Perm J, 2019. 23.
16. Jacinto T, Amaral R, Malinovschi A, Janson C, Fonseca J a Alving K vydechli referenční limity NO ve velkém populačním vzorku pomocí metody Lambda-Mu-Sigma. J Appl Physiol (1985), 2018. 125 (5): 1620-1626.