Studio FeNO sull'asma randomizzato a grappolo (CRAFT)

Prova FeNO per l'asma randomizzata a grappolo (CRAFT)

Effetto clinico della misurazione FeNO per il trattamento dell'asma nelle cure primarie: uno studio controllato randomizzato a grappolo nel mondo reale

Jörgen Syk, Hanna Sandelowsky, Bjorn Stridh, Kjell Alving

Panoramica del campo

La prevalenza dell'asma è aumentata negli ultimi decenni e sembra aumentare tra i bambini in Svezia anche nel 21° secolo. Uno studio condotto dall'Institute of Environmental Medicine presso il Karolinska Institute, in collaborazione con il National Board of Health and Welfare, ha mostrato che la prevalenza di asma diagnosticata dal medico è aumentata tra gli anni 2003 e 2011: dal 6,1% al 9,5% tra quattro ventenni e dal 6,4% all'8,9% tra i dodicenni [1]. Questo probabilmente fa presagire un continuo aumento della prevalenza dell'asma anche tra la popolazione adulta. È probabile che la ragione dell'aumento di allergie e asma sia multifattoriale e quindi difficile da contrastare a livello sociale. Invece, l'assistenza sanitaria deve essere sviluppata per diagnosticare e trattare efficacemente il crescente numero di pazienti.

All'inizio degli anni 2000, le maggiori speranze erano riposte negli inalatori combinati (corticosteroidi + beta-2 agonisti a lunga durata d'azione) all'interno della cura dell'asma e la prescrizione di questi è aumentata notevolmente. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che la percentuale di pazienti con asma controllato non è aumentata dopo l'introduzione di tali inalatori [2, 3], mentre i costi per i farmaci per l'asma sono invece aumentati drasticamente. Negli ultimi dieci anni è stata identificata la necessità di una migliore caratterizzazione dei pazienti con sintomi di asma, poiché la malattia asmatica è eterogenea e varia anche nel tempo. Particolare interesse è stato suscitato in biomarcatori come la frazione di ossido nitrico espirato, FeNO e livelli di eosinofili nel sangue (B-Eos) [4-6].

Attualmente, FeNO è il biomarcatore clinico più comunemente utilizzato dell'asma, sebbene il metodo non sia stabilito nell'ambito delle cure primarie svedesi. Tuttavia, l'autorità britannica NICE (National Institute of Health and Care Excellence) afferma, nelle sue linee guida del 2017 sull'asma, che FeNO dovrebbe essere utilizzato nella diagnosi dell'asma e nel follow-up del trattamento per i pazienti con sintomi persistenti nonostante il trattamento con corticosteroidi inalatori (ICS ) [7]. FeNO è un marcatore dell'infiammazione di tipo 2 nelle vie aeree, più specificamente dei meccanismi indotti dall'interleuchina (IL)-4 e IL-13. Dupilumab, un farmaco biologico che blocca l'effetto di IL-4/IL-13, è stato recentemente approvato all'interno dell'UE come trattamento di mantenimento aggiuntivo nell'asma grave, ma solo per i pazienti con infiammazione persistente di tipo 2 rilevabile, ovvero FeNO elevata e/o B-Eos.

FeNO, a differenza di B-Eos, è fortemente correlato al grado di iperreattività alla metacolina e al mannitolo [8], e FeNO elevato è un predittore affidabile della risposta clinica all'uso di ICS [9]. FeNO di solito diminuisce con l'uso di ICS, tranne nei casi di elevata esposizione all'allergene [10, 11]. Il valore FeNO può quindi essere un ottimo punto di partenza nel dialogo tra un medico e un paziente in merito all'aderenza al trattamento e agli aspetti ambientali, come l'esposizione agli animali da compagnia.

Risultati preliminari

La nostra candidatura è preceduta da molti anni di attività di ricerca nel settore da parte del gruppo. Abbiamo iniziato con uno studio pilota presso un centro sanitario primario per testare un algoritmo di trattamento guidato dai valori di FeNO. Potremmo dimostrare che FeNO scende a livelli normali in seguito a un maggiore uso di ICS, a condizione che l'esposizione all'allergene non sia troppo elevata [11].

Forti di questi risultati, siamo passati a uno studio multicentrico (NOAK) nell'ambito delle cure primarie, con lo Stockholm County Council come principale finanziatore [12]. In questo studio, 187 pazienti adulti con asma allergico sono stati randomizzati in un gruppo attivo (trattamento guidato da FeNO) o in un gruppo di controllo (cure abituali, principalmente basate sulle linee guida) presso 17 centri sanitari nella Svezia centrale e meridionale. I pazienti sono stati seguiti per 12 mesi, con 5 visite al loro centro sanitario. Il trattamento è stato intensificato allo stesso modo in entrambi i gruppi e comprendeva ICS e antileucotrieni. In questo studio, abbiamo potuto mostrare un miglioramento significativamente maggiore del controllo dell'asma (Juniper Asthma Control Questionnaire) e una diminuzione del numero di esacerbazioni moderatamente gravi nel gruppo FeNO-guidato rispetto al gruppo di controllo, senza alcun aumento del consumo medio di droghe . A livello internazionale, sono stati condotti diversi studi simili e meta-analisi, incluso lo studio NOAK sul lato degli adulti, hanno mostrato un effetto significativamente migliore sulle riacutizzazioni dell'asma con il trattamento guidato da FeNO, sia nei bambini che negli adulti [13]. Tuttavia, il nostro studio è l'unico finora svolto nell'ambito delle cure primarie. Inoltre, in un'analisi post hoc dello studio NOAK, potremmo anche dimostrare che i livelli di IgE totali e di anticorpi IgE contro, ad esempio, animali da compagnia con pelo, sono diminuiti nel corso di 12 mesi con un trattamento ottimizzato [14]. La diminuzione delle IgE era correlata alla diminuzione del FeNO e al miglioramento del controllo dell'asma e della qualità della vita correlata all'asma.

Come indicato sopra, il FeNO può fornire al medico informazioni importanti sull'aderenza al trattamento del paziente e sui possibili effetti dell'esposizione all'allergene. Inoltre, riportare il valore di FeNO al paziente può aumentare la consapevolezza del paziente sulla sua malattia, portando eventualmente a un cambiamento nel comportamento. Questi sono aspetti delle misurazioni FeNO che non possono essere catturati in uno studio randomizzato e controllato come lo studio NOAK sopra descritto. Pertanto, stiamo ora pianificando uno studio controllato, randomizzato e controllato nel mondo reale all'interno dell'assistenza sanitaria di base, per essere in grado di catturare anche questi aspetti delle misurazioni di FeNO. Solo uno studio precedente ha mirato a tale disegno di studio [15]. Tuttavia, a causa della mancanza di cliniche allergiche FeNO-naïve nell'area, non è stato possibile eseguire una vera randomizzazione a grappolo, portando a un bias di base e lo studio è stato in parte negativo. Nella contea di Stoccolma, questo non costituirà un problema poiché nessun singolo centro di assistenza sanitaria di base utilizza oggi misurazioni FeNO in questa regione.

Scopo Lo scopo generale di questo studio randomizzato a grappolo nel mondo reale è indagare se l'uso delle misurazioni FeNO nelle cure primarie, per guidare il trattamento antinfiammatorio, può migliorare l'esito del trattamento e la cura dei pazienti adulti con asma.

Domande della ricerca Tutte le domande della ricerca riguardano l'uso delle misurazioni di FeNO nelle cure primarie per il monitoraggio del trattamento antinfiammatorio in individui di età ≥ 18 anni con asma/sospetto di asma.

Domanda di ricerca primaria

- L'uso delle misurazioni di FeNO può ridurre il numero di riacutizzazioni?

Domande secondarie di ricerca

• L'uso delle misurazioni FeNO può migliorare il controllo dell'asma come misurato utilizzando il questionario Asthma Control Test (ACT)?
• L'uso delle misurazioni di FeNO può migliorare la funzione polmonare, misurata mediante spirometria, per quanto riguarda il FEV1 (volume espiratorio forzato in un secondo) e il FEV1 in percentuale del previsto (valori di riferimento di Hedenström)?
• L'uso delle misurazioni di FeNO può ridurre l'uso di agonisti del recettore β2 a breve durata d'azione (salbutamolo, terbutalina e formoterolo)?
• L'uso delle misurazioni di FeNO può ridurre il costo totale dei farmaci per il trattamento dell'asma?

Lo studio potrebbe portare a diagnosi di asma più certe, una migliore aderenza al trattamento e un trattamento antinfiammatorio più ottimizzato. Se lo studio può indicare effetti positivi per i pazienti con asma nella normale pratica clinica nelle cure primarie, i risultati potrebbero portare a modifiche delle raccomandazioni nazionali sulla cura dei pazienti asmatici (Swedish National Board of Health and Wellfare).

Piano di lavoro Disegno dello studio: lo studio è concepito come uno studio di intervento randomizzato a grappolo nel mondo reale. Possono partecipare allo studio i centri sanitari all'interno della contea di Stoccolma con almeno 7.000 pazienti elencati, che utilizzano il sistema di cartelle cliniche TakeCare e dispongono di una struttura certificata per asma/BPCO. I centri sanitari idonei dovrebbero anche trasferire regolarmente i dati al registro nazionale delle vie aeree svedesi. Il calcolo della potenza per lo studio in questa applicazione si basa sullo studio NOAK, con la frequenza delle riacutizzazioni come misura di esito primaria. In uno studio con 6 cluster per braccio, la dimensione minima totale del campione è stata determinata in 636 (in media 53 pazienti per cluster), per ottenere l'80% di potenza (alfa=0,05), e rilevare una riduzione unitaria del 10% nel tasso di riacutizzazione. I centri sanitari partecipanti saranno randomizzati in due gruppi di uguali dimensioni, un gruppo di intervento e un gruppo di controllo, e saranno seguiti per due anni.

Intervento: medici, infermieri e altro personale dei centri sanitari nel gruppo di intervento riceveranno una formazione di due ore su cos'è FeNO, come viene eseguita una misurazione FeNO e su come i valori FeNO possono essere interpretati e utilizzati per guidare il trattamento antinfiammatorio . Verrà fornito un aiuto per l'interpretazione FeNO basato sul web per aiutare a determinare se un valore è elevato o meno, con una personalizzazione individuale basata su sesso, età e altezza. Abbiamo precedentemente dimostrato che le equazioni di riferimento possono essere sviluppate utilizzando modelli Lambda-Mu-Sigma, simili a Global Lung Function Initiative [16]. In The FeNO Interpretation Aid utilizzeremo dati provenienti sia dagli Stati Uniti (NHANES) che dalla Svezia. Un incontro di follow-up, della durata di circa un'ora, è previsto per un mese dopo la formazione, per consentire la valutazione e fornire l'opportunità di porre domande. I centri sanitari del gruppo di controllo continueranno a prendersi cura dei loro pazienti asmatici come al solito.

Per i pazienti nel gruppo di intervento, lo studio significa che dovranno eseguire una misurazione FeNO per l'infermiere di asma/BPCO in connessione con una visita correlata all'asma al centro sanitario, quando ciò è considerato giustificato. Una misurazione FeNO comporta un'inalazione massima, seguita da un'espirazione uniforme per dieci secondi in un dispositivo di misurazione FeNO. I risultati vengono visualizzati su un display dopo circa un minuto. L'infermiere specializzato in asma/BPCO inserisce il risultato di una misurazione FeNO nella cartella clinica del paziente. Il medico curante può quindi valutare il risultato e decidere su eventuali modifiche al trattamento antinfiammatorio.

Raccolta dei dati: è richiesta l'approvazione del comitato etico e l'approvazione scritta del responsabile di ciascun centro. Gli infermieri di asma/BPCO estraggono i dati della cartella clinica dopo uno e due anni, in conformità con i punti 1-6 di seguito, dal sistema di cartella clinica TakeCare dei centri sanitari utilizzando il programma di raccolta dati MedRave4. I dati raccolti vengono esportati in Excel sui computer degli infermieri di asma/BPCO e tutti i dati personali vengono cancellati.

1. Numero di pazienti di età ≥ 18 anni, con diagnosi di asma nell'ultimo anno, più sesso ed età.
2. Numero di diagnosi di riacutizzazione registrate.
3. Punti sul questionario del test di controllo dell'asma.
4. Risultati spirometrici (FEV1 in litri e in percentuale del valore atteso).
5. Risultati delle misurazioni FeNO effettuate (centri attivi).

I dati sulle prescrizioni compilate, per calcolare l'uso e i costi dei farmaci, saranno raccolti a livello di centro sanitario attraverso il portale di follow-up GUPS, a cui si può accedere online attraverso il portale Janusinfo (www.janusinfo.se) sotto le statistiche sulla droga. Con l'approvazione del titolare del sistema GUPS e del responsabile del centro sanitario, possono essere raccolti i dati per ogni singolo centro sanitario. Questi dati possono essere collegati alla diagnosi utilizzando il cosiddetto database VAL, per il quale possiamo ottenere assistenza dal Comitato per le droghe e le terapie nella regione di Stoccolma. Dal registro nazionale delle vie aeree svedesi verranno raccolte le seguenti variabili: data dell'esame, sesso, età, diagnosi di asma (anno), diagnosi di allergia (anno), altezza, peso, indice di massa corporea, abitudine al fumo, misure spirometriche, numero di asma riacutizzazioni negli ultimi 12 mesi, numero di ricoveri per asma negli ultimi 12 mesi, istruzione del paziente sull'asma ricevuta, punteggio del test di controllo dell'asma, gravità dell'asma, valore FeNO, test allergologici oggettivi (anno), allergia respiratoria, categorie di farmaci per l'asma o l'allergia e altre manifestazioni allergiche . I dati descrittivi sui centri sanitari, come il numero di pazienti elencati, la forma operatoria, le strutture per asma/BPCO, l'istruzione superiore e i dati socio-demografici, vengono raccolti attraverso interviste con gli infermieri di asma/BPCO. Successivamente, possono essere eseguite analisi ed elaborazioni statistiche.

Riferimenti

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