Cluster-randomisierte Asthma-FeNO-Studie (CRAFT)

Cluster-randomisierte Asthma-FeNO-Studie (CRAFT)

Klinische Wirkung der FeNO-Messung für die Asthmabehandlung in der Primärversorgung: Eine Cluster-randomisierte kontrollierte Studie aus der Praxis

Jörgen Syk, Hanna Sandelowsky, Björn Stridh, Kjell Alving

Überblick über das Feld

Die Prävalenz von Asthma hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen und scheint auch im 21. Jahrhundert bei Kindern in Schweden zuzunehmen. Eine vom Institut für Umweltmedizin des Karolinska-Instituts in Zusammenarbeit mit dem National Board of Health and Welfare durchgeführte Studie zeigte, dass die Prävalenz von ärztlich diagnostiziertem Asthma zwischen 2003 und 2011 anstieg: von 6,1 % auf 9,5 % bei vier Personen -Jährigen und von 6,4 % auf 8,9 % bei den Zwölfjährigen [1]. Dies deutet wahrscheinlich auf einen weiteren Anstieg der Asthmaprävalenz auch in der erwachsenen Bevölkerung hin. Der Grund für die Zunahme von Allergien und Asthma dürfte multifaktoriell sein und daher auf gesellschaftlicher Ebene schwer zu bekämpfen sein. Stattdessen muss die Gesundheitsversorgung so ausgebaut werden, dass sie die wachsende Zahl von Patienten effektiv diagnostizieren und behandeln kann.

In den frühen 2000er Jahren wurden große Hoffnungen auf Kombinationsinhalatoren (Kortikosteroid + langwirksamer Beta-2-Agonist) in der Asthmabehandlung gesetzt, und die Verschreibung dieser Medikamente nahm dramatisch zu. Studien haben jedoch gezeigt, dass der Anteil der Patienten mit kontrolliertem Asthma nach der Einführung solcher Inhalatoren nicht zugenommen hat [2, 3], während die Kosten für Asthmamedikamente stattdessen drastisch gestiegen sind. In den letzten zehn Jahren wurde die Notwendigkeit erkannt, Patienten mit Asthmasymptomen besser zu charakterisieren, da die Asthmaerkrankung heterogen ist und auch im Laufe der Zeit variiert. Besonderes Interesse besteht an Biomarkern wie dem Anteil des ausgeatmeten Stickoxids, FeNO und den Eosinophilenwerten im Blut (B-Eos) [4-6].

Derzeit ist FeNO der am häufigsten verwendete klinische Biomarker für Asthma, obwohl die Methode in der schwedischen Grundversorgung nicht etabliert ist. Allerdings gibt die britische Behörde NICE (National Institute of Health and Care Excellence) in ihren Leitlinien zu Asthma aus dem Jahr 2017 an, dass FeNO in der Asthmadiagnose und in der Nachbehandlung von Patienten eingesetzt werden sollte, bei denen die Symptome trotz Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden (ICS) bestehen bleiben ) [7]. FeNO ist ein Marker für Typ-2-Entzündungen in den Atemwegen, insbesondere für Mechanismen, die durch Interleukin (IL)-4 und IL-13 induziert werden. Dupilumab, ein biologisches Medikament, das die Wirkung von IL-4/IL-13 blockiert, wurde kürzlich in der EU als zusätzliche Erhaltungstherapie bei schwerem Asthma zugelassen, allerdings nur für Patienten mit nachweisbarer anhaltender Typ-2-Entzündung, d. h. erhöhtem FeNO und/oder B-Eos.

Im Gegensatz zu B-Eos korreliert FeNO stark mit dem Grad der Hyperreaktivität gegenüber Methacholin und Mannitol [8], und erhöhtes FeNO ist ein zuverlässiger Prädiktor für das klinische Ansprechen auf die Verwendung von ICS [9]. FeNO nimmt normalerweise bei Verwendung von ICS ab, außer in Fällen hoher Allergenexposition [10, 11]. Der FeNO-Wert kann daher ein sehr guter Ausgangspunkt im Dialog zwischen Arzt und Patient hinsichtlich der Therapietreue und Umweltaspekten, wie etwa der Exposition gegenüber pelzigen Haustieren, sein.

Vorläufige Ergebnisse

Unserer Bewerbung geht eine langjährige Forschungstätigkeit der Gruppe auf diesem Gebiet voraus. Wir begannen mit einer Pilotstudie in einem primären Gesundheitszentrum, um einen Behandlungsalgorithmus zu testen, der sich an FeNO-Werten orientiert. Wir konnten zeigen, dass FeNO nach vermehrtem Einsatz von ICS auf normale Werte absinkt, solange die Allergenexposition nicht zu hoch ist [11].

Gestärkt durch diese Ergebnisse gingen wir zu einer multizentrischen Studie (NOAK) in der Primärversorgung über, bei der der Stockholmer Bezirksrat der Hauptfinanzierer war [12]. In dieser Studie wurden 187 erwachsene Patienten mit allergischem Asthma in 17 Gesundheitszentren in Mittel- und Südschweden randomisiert einer aktiven Gruppe (FeNO-gesteuerte Behandlung) oder einer Kontrollgruppe (normale Versorgung, hauptsächlich leitlinienbasiert) zugeteilt. Die Patienten wurden 12 Monate lang beobachtet, mit fünf Besuchen in ihrem Gesundheitszentrum. Die Behandlung wurde in beiden Gruppen gleichermaßen intensiviert und umfasste ICS und Anti-Leukotriene. In dieser Studie konnten wir eine deutlich größere Verbesserung der Asthmakontrolle (Juniper Asthma Control Questionnaire) und einen Rückgang der Anzahl mittelschwerer Exazerbationen in der FeNO-geführten Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigen, ohne dass es zu einem Anstieg des durchschnittlichen Drogenkonsums kam . International wurden mehrere ähnliche Studien durchgeführt, und Metaanalysen, darunter die NOAK-Studie bei Erwachsenen, haben eine deutlich bessere Wirkung auf Asthma-Exazerbationen mit FeNO-gesteuerter Behandlung sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen gezeigt [13]. Unsere Studie ist jedoch die einzige, die bisher in der Primärversorgung durchgeführt wurde. Darüber hinaus konnten wir in einer Post-hoc-Analyse der NOAK-Studie auch zeigen, dass die Werte des Gesamt-IgE und der IgE-Antikörper gegen beispielsweise pelzige Haustiere bei optimierter Behandlung im Laufe von 12 Monaten abnahmen [14]. Der Rückgang von IgE korrelierte mit einem Rückgang von FeNO und mit einer verbesserten Asthmakontrolle und asthmabedingten Lebensqualität.

Wie oben erwähnt, kann FeNO dem Arzt wichtige Informationen über die Therapietreue des Patienten und mögliche Auswirkungen einer Allergenexposition liefern. Darüber hinaus kann die Meldung des FeNO-Werts an den Patienten das Bewusstsein für seine Krankheit schärfen und möglicherweise zu einer Verhaltensänderung führen. Dies sind Aspekte von FeNO-Messungen, die in einer randomisierten, kontrollierten Studie wie der oben beschriebenen NOAK-Studie nicht erfasst werden können. Daher planen wir nun eine reale, Cluster-randomisierte, kontrollierte Studie innerhalb der primären Gesundheitsversorgung, um auch diese Aspekte der FeNO-Messungen erfassen zu können. Nur eine frühere Studie hatte ein solches Studiendesign zum Ziel [15]. Aufgrund des Mangels an FeNO-naiven Allergiekliniken in der Region konnte jedoch keine echte Cluster-Randomisierung durchgeführt werden, was zu einer Verzerrung der Ausgangswerte führte und die Studie teilweise negativ ausfiel. Im Bezirk Stockholm wird dies kein Problem darstellen, da in dieser Region derzeit kein einziges Zentrum der primären Gesundheitsversorgung FeNO-Messungen verwendet.

Ziel Das übergeordnete Ziel dieser realen, Cluster-randomisierten Studie besteht darin, zu untersuchen, ob der Einsatz von FeNO-Messungen in der Primärversorgung zur Steuerung der entzündungshemmenden Behandlung das Behandlungsergebnis und die Versorgung erwachsener Patienten mit Asthma verbessern kann.

Forschungsfragen Alle Forschungsfragen beziehen sich auf die Verwendung von FeNO-Messungen in der Primärversorgung zur Überwachung der entzündungshemmenden Behandlung bei Personen im Alter von ≥ 18 Jahren mit Asthma/Verdacht auf Asthma.

Primäre Forschungsfrage

- Kann der Einsatz von FeNO-Messungen die Anzahl der Exazerbationen verringern?

Sekundäre Forschungsfragen

• Kann die Verwendung von FeNO-Messungen die Asthmakontrolle verbessern, wie sie mithilfe des Asthma Control Test (ACT)-Fragebogens gemessen wird?
• Kann der Einsatz von FeNO-Messungen die Lungenfunktion, gemessen mittels Spirometrie, hinsichtlich FEV1 (forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde) und FEV1 in Prozent des Erwarteten (Referenzwerte von Hedenström) verbessern?
• Kann die Verwendung von FeNO-Messungen den Einsatz kurzwirksamer β2-Rezeptor-Agonisten (Salbutamol, Terbutalin und Formoterol) verringern?
• Kann der Einsatz von FeNO-Messungen die Gesamtkosten für Medikamente zur Asthmabehandlung senken?

Die Studie könnte zu sichereren Asthmadiagnosen, einer besseren Therapietreue und einer optimierteren entzündungshemmenden Behandlung führen. Wenn die Studie positive Auswirkungen auf Patienten mit Asthma in der regulären klinischen Praxis in der Primärversorgung aufzeigen kann, könnten die Ergebnisse zu geänderten nationalen Empfehlungen zur Asthmapatientenversorgung führen (Schwedisches Nationalamt für Gesundheit und Wohlfahrt).

Arbeitsplan Studiendesign: Die Studie ist als reale Cluster-randomisierte Interventionsstudie konzipiert. An der Studie können Gesundheitszentren im Bezirk Stockholm mit mindestens 7.000 gelisteten Patienten teilnehmen, die das Krankenaktensystem TakeCare nutzen und über eine zertifizierte Asthma-/COPD-Einrichtung verfügen. Berechtigte Gesundheitszentren sollten außerdem routinemäßig Daten an das schwedische nationale Atemwegsregister übermitteln. Die Leistungsberechnung für die Studie in diesem Antrag basiert auf der NOAK-Studie, wobei die Exazerbationshäufigkeit das primäre Ergebnismaß ist. In einer Studie mit 6 Clustern pro Arm wurde die minimale Gesamtstichprobengröße auf 636 (durchschnittlich 53 Patienten pro Cluster) festgelegt, um eine Aussagekraft von 80 % (Alpha = 0,05) zu erhalten. und um eine 10-prozentige Reduzierung der Exazerbationsrate festzustellen. Die teilnehmenden Gesundheitszentren werden in zwei gleich große Gruppen, eine Interventionsgruppe und eine Kontrollgruppe, randomisiert und zwei Jahre lang beobachtet.

Intervention: Ärzte, Krankenschwestern und anderes Personal in den Gesundheitszentren der Interventionsgruppe erhalten eine zweistündige Schulung darüber, was FeNO ist, wie eine FeNO-Messung durchgeführt wird und wie FeNO-Werte interpretiert und als Leitfaden für die entzündungshemmende Behandlung verwendet werden können . Es wird eine webbasierte FeNO-Interpretationshilfe zur Verfügung gestellt, die dabei hilft, festzustellen, ob ein Wert erhöht ist oder nicht, mit individueller Anpassung basierend auf Geschlecht, Alter und Größe. Wir haben zuvor gezeigt, dass Referenzgleichungen mithilfe von Lambda-Mu-Sigma-Modellen entwickelt werden können, ähnlich wie bei der Global Lung Function Initiative [16]. In der FeNO-Interpretationshilfe werden wir Daten sowohl aus den USA (NHANES) als auch aus Schweden verwenden. Einen Monat nach der Schulung ist ein etwa einstündiges Folgetreffen geplant, um eine Auswertung zu ermöglichen und die Möglichkeit zu bieten, Fragen zu stellen. Die Gesundheitszentren der Kontrollgruppe werden ihre Asthmapatienten weiterhin wie gewohnt betreuen.

Für die Patienten der Interventionsgruppe bedeutet die Studie, dass sie im Zusammenhang mit einem asthmabedingten Besuch im Gesundheitszentrum eine FeNO-Messung für die Asthma-/COPD-Schwester durchführen müssen, wenn dies als gerechtfertigt erachtet wird. Bei einer FeNO-Messung erfolgt eine maximale Einatmung, gefolgt von einer gleichmäßigen Ausatmung für zehn Sekunden in ein FeNO-Messgerät. Die Ergebnisse werden nach etwa einer Minute auf einem Display angezeigt. Die Asthma-/COPD-Pflegekraft trägt das Ergebnis einer FeNO-Messung in die Krankenakte des Patienten ein. Der behandelnde Arzt kann dann das Ergebnis beurteilen und über eine eventuelle Änderung der entzündungshemmenden Behandlung entscheiden.

Datenerfassung: Genehmigung des Ethikausschusses und schriftliche Genehmigung des Managers jedes Zentrums sind erforderlich. Die Asthma-/COPD-Pflegekräfte extrahieren die Krankenaktendaten nach einem und zwei Jahren gemäß den nachstehenden Punkten 1–6 aus dem Krankenaktensystem TakeCare der Gesundheitszentren mithilfe des Datenerfassungsprogramms MedRave4. Die erfassten Daten werden auf den Computern der Asthma-/COPD-Pflegekräfte nach Excel exportiert und alle personenbezogenen Daten werden gelöscht.

1. Anzahl der Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren, bei denen im vergangenen Jahr Asthma diagnostiziert wurde, sowie deren Geschlecht und Alter.
2. Anzahl der erfassten Exazerbationsdiagnosen.
3. Punkte auf dem Fragebogen zum Asthmakontrolltest.
4. Spirometrieergebnisse (FEV1 in Litern und in Prozent des erwarteten Wertes).
5. Ergebnisse der durchgeführten FeNO-Messungen (aktive Zentren).

Daten zu eingelösten Rezepten zur Berechnung von Arzneimittelkonsum und -kosten werden auf der Ebene der Gesundheitszentren über das Follow-up-Portal GUPS gesammelt, auf das online über das Portal Janusinfo (www.janusinfo.se) zugegriffen werden kann. unter Drogenstatistik. Mit Zustimmung des GUPS-Systemeigentümers und des Leiters des Gesundheitszentrums können Daten für jedes einzelne Gesundheitszentrum erfasst werden. Diese Daten können mithilfe der sogenannten VAL-Datenbank mit der Diagnose verknüpft werden, wobei wir Unterstützung vom Arzneimittel- und Therapeutikausschuss der Region Stockholm erhalten können. Aus dem schwedischen nationalen Atemwegsregister werden die folgenden Variablen erfasst: Untersuchungsdatum, Geschlecht, Alter, Asthmadiagnose (Jahr), Allergiediagnose (Jahr), Größe, Gewicht, Body-Mass-Index, Rauchgewohnheiten, Spirometriemessungen, Anzahl der Asthmatiker Exazerbationen in den letzten 12 Monaten, Anzahl der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Asthma in den letzten 12 Monaten, erhaltene Patientenaufklärung zum Thema Asthma, Ergebnis des Asthmakontrolltests, Schweregrad des Asthmas, FeNO-Wert, objektiver Allergietest (Jahr), Atemwegsallergie, Kategorien von Asthma- oder Allergiemedikamenten und andere Allergiemanifestationen . Beschreibende Daten zu den Gesundheitszentren, wie z. B. die Anzahl der gelisteten Patienten, die Operationsform, Asthma-/COPD-Einrichtungen, Weiterbildung und Soziodemografie, werden durch Interviews mit den Asthma-/COPD-Pflegekräften erhoben. Anschließend können Analysen und statistische Verarbeitungen durchgeführt werden.

Verweise

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